Apa ciri-ciri pewarisan berkait? Pola pewarisan dominan terkait-X

Penyakit (atau sifat) resesif terkait-X selalu muncul pada pria yang memiliki gen yang sesuai, dan pada wanita hanya dalam kasus go-

keadaan mozigot (yang sangat jarang).

Contoh penyakit resesif terkait-X adalah hemofilia A, yang ditandai dengan pelanggaran pembekuan darah karena kekurangan faktor VIII - antihemophilic globulin A. Silsilah pasien hemofilia ditunjukkan pada Gambar. IX.11. Secara klinis, penyakit ini dimanifestasikan dengan seringnya perdarahan berkepanjangan bahkan dengan luka kecil, perdarahan pada organ dan jaringan. Frekuensi penyakit ini adalah 1 per 10.000 anak laki-laki yang baru lahir. Dengan menggunakan sebutan di atas, dimungkinkan untuk menentukan semua kemungkinan genotipe pada keturunan pria yang sakit dan wanita yang sehat (Gbr. IX.12).

Menurut skema, semua anak akan sehat secara fenotip, tetapi secara genotip semua anak perempuan adalah pembawa gen hemofilia. Jika seorang wanita - pembawa gen hemofilia, menikah dengan pria yang sehat, varian genotipe keturunan berikut dimungkinkan (Gbr. IX.13).

Anak perempuan dalam 50% kasus akan menjadi pembawa gen patologis, dan anak laki-laki berisiko 50% menderita hemofilia.

Dengan demikian, fitur utama pewarisan resesif terkait-X adalah sebagai berikut:

1) penyakit ini terjadi terutama pada laki-laki;

2) suatu tanda (penyakit) ditularkan dari ayah yang sakit melalui anak perempuannya yang sehat secara fenotip kepada setengah dari cucunya;

3) penyakit tidak pernah menular dari ayah ke anak laki-laki;

4) pembawa terkadang menunjukkan tanda-tanda patologi subklinis.

Lebih lanjut tentang topik Jenis pewarisan penyakit terkait-X resesif:

1. 1. Gagasan tentang hereditas, variabilitas, hubungan, norma, dan penyimpangan pada periode pra-ilmiah.

Gen yang terletak pada kromosom X, serta pewarisan autosomal, bisa dominan dan resesif. Ciri utama pewarisan terkait-X adalah tidak adanya transfer gen yang sesuai dari ayah ke anak laki-laki, karena laki-laki, menjadi hemizigot (hanya memiliki satu kromosom X), meneruskan kromosom X mereka hanya kepada anak perempuan mereka.

Jika gen dominan terlokalisasi pada kromosom X, jenis pewarisan ini disebut dominan terkait-X. Ini ditandai dengan fitur-fitur berikut:

Jika ayahnya sakit, maka semua anak perempuannya akan sakit, dan semua anak laki-lakinya akan sehat;

Anak sakit hanya muncul jika salah satu orang tuanya sakit;

Orang tua yang sehat akan memiliki semua anak yang sehat;

Penyakit ini dapat dilacak pada setiap generasi;

Jika ibunya sakit, kemungkinan melahirkan anak yang sakit adalah 50%, tanpa memandang jenis kelamin;

Baik pria maupun wanita sama-sama sakit, tetapi secara umum wanita yang sakit dalam keluarga 2 kali lebih banyak daripada pria yang sakit.

Ketika gen resesif terlokalisasi pada kromosom X, jenis pewarisannya disebut resesif terkait-X. Wanita hampir selalu sehat secara fenotip (pembawa); heterozigot. Tingkat keparahan penyakit tergantung pada tingkat kerusakan pada sistem reproduksi. Jenis pewarisan ini ditandai dengan:

Penyakit ini terutama menyerang laki-laki;

Penyakit ini diamati pada kerabat laki-laki dari proband di pihak ibu;

Anak laki-laki tidak pernah mewarisi penyakit ayahnya;

Jika proband adalah seorang wanita yang sakit, ayahnya pasti sakit, dan semua putranya juga terpengaruh;

Dalam perkawinan antara laki-laki yang sakit dan perempuan homozigot yang sehat, semua anak akan sehat, tetapi anak perempuan mungkin memiliki anak laki-laki yang sakit;

Dalam perkawinan laki-laki yang sakit dan perempuan yang menjadi pembawa anak perempuan: 50% sakit, 50% pembawa; anak laki-laki: 50% sakit, 50% sehat.

Dalam perkawinan antara pria sehat dan wanita heterozigot, kemungkinan memiliki anak yang sakit adalah: 50% untuk anak laki-laki dan 0% untuk anak perempuan.

Saudara perempuan pembawa memiliki 50% anak laki-laki yang terkena dampak dan 50% anak perempuan pembawa.

Silsilah dengan tipe pewarisan X-resesif

Silsilah dengan jenis warisan X-dominan

Jenis pewarisan terkait-Y

Dalam kasus yang jarang terjadi, jenis pewarisan paternal atau hollandik diamati, karena adanya mutasi pada gen kromosom Y.

Pada saat yang sama, hanya laki-laki yang sakit dan menularkan penyakitnya kepada anak laki-lakinya melalui kromosom Y. Tidak seperti autosom dan kromosom X, Kromosom Y membawa gen yang relatif sedikit (menurut data terbaru dari katalog internasional gen OMIM, hanya sekitar 40).

Sebagian kecil gen ini homolog dengan gen kromosom X, sisanya, yang hanya ada pada pria, terlibat dalam kontrol penentuan jenis kelamin dan spermatogenesis. Dengan demikian, kromosom Y mengandung gen SRY dan AZF yang bertanggung jawab atas program diferensiasi seksual.

Mutasi pada salah satu gen ini menghasilkan perkembangan testis yang abnormal dan penyumbatan spermatogenesis, yang mengakibatkan azoospermia. Pria seperti itu menderita kemandulan, dan karena itu penyakit mereka tidak diwariskan. Pria dengan keluhan infertilitas harus diperiksa mutasi pada gen tersebut. Mutasi pada salah satu gen yang terletak pada kromosom Y menyebabkan beberapa bentuk ichthyosis (kulit ikan), dan tanda yang sama sekali tidak berbahaya - daun telinga berbulu.

Sifat tersebut diturunkan dari garis laki-laki. Kromosom Y mengandung gen yang bertanggung jawab atas rambut daun telinga, spermatogenesis (azoospermia), laju pertumbuhan tubuh, tungkai, gigi.

Silsilah dengan warisan terkait-Y

Lebih dari 370 penyakit terkait (atau mungkin terkait) dengan kromosom X telah dijelaskan. Tingkat keparahan penyakit tergantung pada jenis kelamin. Bentuk lengkap penyakit ini muncul terutama pada pria, karena mereka hemizigot untuk gen yang terletak pada kromosom X. Jika mutasi memengaruhi gen resesif terkait-X (penyakit XR), maka wanita heterozigot sehat tetapi membawa gen tersebut (dan homozigot berakibat fatal dalam banyak kasus). Jika mutasi memengaruhi gen terkait-X yang dominan (penyakit XD), maka pada wanita heterozigot, penyakit tersebut memanifestasikan dirinya dalam bentuk yang ringan (dan homozigot mematikan). Sifat terpenting dari penyakit terkait-X adalah ketidakmungkinan penularannya dari ayah ke anak laki-laki (karena anak laki-laki mewarisi Y-, bukan kromosom X dari ayah).

Gen penyebab penyakit terkait-X terletak pada kromosom X, sehingga penyakit ini bermanifestasi berbeda pada orang dari jenis kelamin berbeda. Karena wanita memiliki dua kromosom X, manifestasi gen mutan bergantung pada banyak faktor: seorang wanita heterozigot atau homozigot untuk gen mutan, mutasi dominan atau resesif. Faktor tambahan adalah sifat acak dari inaktivasi satu kromosom X dalam sel tubuh wanita. Pria hanya memiliki satu kromosom X, sehingga mutasi lebih cenderung terwujud sepenuhnya di dalamnya, terlepas dari apakah mutasi tersebut dominan atau resesif pada wanita.

Jadi, istilah X-linked dominan atau X-linked recessive hanya mengacu pada manifestasi mutasi pada wanita. Karena inaktivasi satu kromosom X pada wanita, sulit untuk membedakan antara penyakit terkait-X dominan dan resesif. Baik defisiensi ornithinecarbamoyltransferase, sering digambarkan sebagai penyakit dominan terkait-X, dan penyakit Fabry, sering digambarkan sebagai penyakit resesif terkait-X, heterozigot sering menunjukkan tanda-tanda patologi. Karena kurangnya definisi yang jelas, penyakit ini harus dianggap hanya terkait-X, tanpa membaginya menjadi resesif dan dominan.

Pembagian ini lebih tepat untuk gangguan terkait-X di mana heterozigot biasanya sehat (misalnya, sindrom Gunter) atau memiliki gejala yang sama dengan laki-laki hemizigot (misalnya, rakhitis hipofosfatemik terkait-X).

Fitur penting dari pewarisan terkait-X adalah bahwa sifat tersebut tidak ditransmisikan melalui garis laki-laki, karena anak laki-laki menerima kromosom Y dari ayahnya. Tetapi semua anak perempuan dari seorang ayah dengan penyakit terkait-X akan mewarisi alel yang bermutasi, karena mereka pasti menerima kromosom X ini dari ayah mereka.

Warisan dominan terkait-X ditunjukkan pada contoh silsilah pada gambar. 65,21 :

Wanita yang sakit sekitar dua kali lebih banyak dari pria.

Seorang wanita yang sakit memiliki peluang 50% untuk menularkan penyakit tersebut kepada anak laki-laki dan perempuannya.

Seorang pria yang sakit menularkan penyakitnya hanya kepada semua anak perempuannya.

Pada wanita heterozigot, penyakitnya lebih ringan, dan gejalanya lebih bervariasi dibandingkan pada pria.

Kadang-kadang pewarisan dominan terkait-X terjadi pada penyakit langka yang berakibat fatal bagi janin laki-laki (Gbr. 65.22):

Penyakit ini memanifestasikan dirinya hanya pada wanita yang heterozigot untuk gen mutan;

Seorang wanita yang sakit memiliki peluang 50% untuk menularkan penyakit tersebut kepada anak perempuannya;

Pada wanita yang sakit, kemungkinan aborsi spontan yang disebabkan oleh kematian janin laki-laki meningkat.

Contoh penyakit semacam itu adalah inkontinensia pigmen.

Beberapa penyakit terkait-X merusak fungsi reproduksi pada wanita, dan pada pria dirinci dalam perkembangan janin, dan oleh karena itu timbul terutama atau secara eksklusif sebagai penyakit sporadis pada wanita karena mutasi baru. Penyakit-penyakit ini termasuk sindrom Ecardi, sindrom Goltz, dan sindrom Rett.

Ada wilayah pseudoautosomal pada kromosom X, gen yang memiliki salinan homolog pada kromosom Y dan diwariskan dengan cara yang sama seperti gen autosomal.

Seperti yang telah dibahas sebelumnya, fenotipe terkait-X dianggap dominan jika biasanya terjadi pada heterozigot. pewarisan dominan dapat dengan mudah dibedakan dari pewarisan dominan autosomal dengan tidak adanya transmisi laki-laki ke laki-laki, yang jelas tidak mungkin dalam pewarisan terkait-X, karena laki-laki meneruskan kromosom Y, bukan X, kepada anak laki-laki mereka.

Dengan demikian, ciri dari penetran penuh Silsilah dominan terkait-X- semua anak perempuan dari laki-laki yang sakit juga sakit, sedangkan anak laki-laki tidak ada yang sakit; jika ada setidaknya satu anak perempuan yang sehat atau anak laki-laki yang sakit, warisan harus autosom, bukan terkait-X. Pewarisan melalui perempuan tidak berbeda dengan pewarisan autosomal dominan; karena wanita memiliki sepasang kromosom X, serta sepasang autosom, setiap anak dari wanita yang terkena memiliki peluang 50% untuk mewarisi sifat tersebut, apa pun jenis kelaminnya.

Di banyak keluarga dengan Penyakit dominan terkait-X gambaran klinis biasanya lebih ringan pada wanita, yang hampir selalu heterozigot karena alel mutan terletak pada kromosom X yang tidak aktif di beberapa selnya. Dengan demikian, sebagian besar penyakit dominan terkait-X tidak sepenuhnya dominan, seperti halnya sebagian besar penyakit dominan autosomal.

KE Penyakit dominan terkait-X hanya mencakup beberapa kelainan genetik. Salah satu contohnya adalah rakhitis hipofosfatemik terkait-X (atau rakhitis yang resisten terhadap vitamin D), yang merusak kemampuan tubulus ginjal untuk menyerap kembali fosfat. Produk gen yang rusak milik keluarga endopeptidase yang mengaktifkan atau menurunkan sejumlah hormon peptida.

Patogenesis, karena kekurangan ini endopeptidase menyebabkan gangguan metabolisme fosfat dan rakhitis tidak diketahui. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai X-linked dominan karena, meskipun kedua jenis kelamin terpengaruh, wanita heterozigot memiliki kadar fosfat serum yang lebih sedikit dan gambaran klinis rakhitis lebih ringan daripada pria yang terkena.

Karakteristik pewarisan dominan terkait-X:
Pria yang terkena dampak yang menikah dengan wanita sehat tidak memiliki anak laki-laki yang sakit dan anak perempuan yang sehat.
Anak laki-laki dan perempuan dari wanita karier memiliki risiko 50% mewarisi fenotip. Silsilah mirip dengan pewarisan dominan autosomal.
Betina yang terkena hampir dua kali lebih umum daripada jantan, tetapi biasanya memiliki fenotipe yang bervariasi tetapi lebih ringan.

Melekat dalam beberapa bentuk patologi, misalnya vitamin

D-rakhitis. Manifestasi fenotipik dari penyakit ini akan memiliki homozigot dan heterozigot. Perkawinan yang berbeda secara genetik dimungkinkan, tetapi perkawinan di mana ayahnya akan sakit bersifat informatif. Dalam pernikahan dengan wanita yang sehat, ciri-ciri pewarisan patologi berikut diamati:

1) semua anak laki-laki dan anaknya akan sehat, karena hanya kromosom Y yang dapat diturunkan dari ayah mereka;

2) semua anak perempuan akan menjadi heterozigot, dan secara fenotip sakit.

Dengan kedua ciri tersebut, tipe ini berbeda dengan tipe autosomal dominan, dimana rasio saudara kandung yang sakit dan sehat adalah 1:1 dan sama untuk anak-anak dan tidak dapat dibedakan dengan mereka yang memiliki pola pewarisan autosomal dominan (1:1), dan seharusnya tidak ada perbedaan jenis kelamin juga. Ada manifestasi penyakit yang lebih kuat pada pria, karena mereka tidak memiliki efek kompensasi dari jalur normal. Silsilah dijelaskan dalam literatur untuk beberapa penyakit dengan jenis penularan ini, yang tidak memiliki saudara laki-laki, karena tingkat kerusakan yang parah menyebabkan kematian intrauterin mereka. Silsilah seperti itu terlihat aneh: hanya wanita yang memiliki keturunan, sekitar setengahnya sakit, anamnesis mungkin termasuk aborsi spontan dan kelahiran mati janin laki-laki.

Jenis warisan yang terdaftar terutama menyediakan penyakit monogenik (ditentukan oleh mutasi satu gen). Namun, kondisi patologis mungkin bergantung pada dua atau lebih gen mutan. Sejumlah gen patologis telah mengurangi penetrasi. Pada saat yang sama, kehadiran mereka dalam genom, bahkan dalam keadaan homozigot, diperlukan, tetapi tidak cukup untuk perkembangan penyakit. Jadi, tidak semua jenis pewarisan penyakit manusia cocok dengan ketiga skema di atas.

METODE UNTUK MENENTUKAN CACAT BIOKIMIA PRIMER.

Ketika mempertimbangkan sejarah penemuan bentuk nosologis monogenik, terlihat jelas bahwa periode terpanjang, hingga sekitar pertengahan 1950-an, dikaitkan dengan identifikasi bentuk-bentuk tersebut berdasarkan pemeriksaan klinis dan silsilah keluarga. Namun, periode ini tidak terlalu produktif. Sebagai contoh, saat ini diidentifikasi 18 bentuk genetik mucopolysaccharidoses herediter, yang disebabkan oleh mutasi 11-12 gen yang berbeda, secara klinis hanya membentuk dua fenotipe yang sedikit berbeda, dan berdasarkan gambaran klinis dan jenis pewarisan, hanya dua unit nosologis yang ditemukan - Hurler sindrom dan sindrom Hunter. Situasi yang sama telah berkembang dengan kelas cacat metabolisme herediter lainnya. Penemuan dan deskripsi penyakit keturunan tidak boleh dianggap lengkap. Saat ini, sekitar dua ribu kondisi patologis Mendel diketahui. Secara teoritis, berdasarkan jumlah gen struktural urutan 50-100 ribu, dapat diasumsikan bahwa sebagian besar alel mutan patologis belum ditemukan. Bahkan jika diakui bahwa banyak dari mutasi ini mematikan, sementara yang lain, sebaliknya, tidak mempengaruhi fungsi serius dan tidak dikenali secara klinis, maka kita harus mengharapkan penemuan lanjutan dari bentuk patologi herediter yang baru. Tetapi kami dapat mengatakan dengan yakin bahwa penyakit yang paling umum dan memberikan gambaran klinis yang jelas telah dijelaskan. Bentuk yang baru ditemukan adalah hasil dari mutasi langka. Selain itu, dari sudut pandang genetik, mutasi gen yang sama akan terjadi, tetapi memengaruhi struktur barunya atau berbeda dalam sifat molekulernya (misalnya, mutasi pada bagian pengatur daripada bagian struktural gen). Itulah sebabnya penemuan alel mutan baru, pemisahan penyakit yang diketahui menjadi bentuk yang berbeda secara genetik tidak dapat dipisahkan dari hubungan dengan analisis genetik klinis tradisional dari pendekatan genetik baru yang memungkinkan untuk mencapai sifat dasar yang lebih diskrit dan mendekati.

Tempat pertama ditempati oleh metode biokimia. Untuk pertama kalinya, pendekatan biokimia diterapkan dan terbukti sangat bermanfaat pada awal abad kita dalam studi klinis dan genetik alcaptunuria. Sebagai hasil dari penelitian ini, tanda Mendel biokimia ditemukan untuk salah satu penyakit keturunan, berupa ekskresi asam homogentisat urin yang berlebihan, dan diduga ada penyakit metabolik bawaan yang serupa dengan cacat biokimia spesifiknya sendiri. . Saat ini, lebih dari 300 penyakit metabolisme herediter dengan anomali yang diteliti telah dideskripsikan dalam genetika biokimia. Dalam praktik klinis, untuk diagnosis biokimia penyakit metabolik yang diketahui, sistem tes kualitatif dan semi-kuantitatif digunakan, dengan bantuan yang memungkinkan untuk menangkap kandungan produk metabolisme yang terganggu (misalnya, ekskresi fenilpiruvat urin yang berlebihan. asam pada fenilketonuria atau homocystin pada homocystinuria). Penggunaan berbagai jenis elektroforesis dan kromatografi secara terpisah dan dalam kombinasi, serta metode lain, memungkinkan Anda menentukan tautan metabolisme mana yang rusak. Untuk mengetahui enzim atau protein lain mana yang terlibat dalam efek metabolisme dan terdiri dari apa perubahan protein, sebagai aturan, tidak hanya cairan biologis, tetapi juga sel pasien digunakan, metode kompleks digunakan untuk menentukan kandungan enzim, aktivitas katalitiknya dan struktur molekulnya.

Metode genetik molekuler, yang sangat penting untuk menguraikan sifat mutasi secara langsung dalam DNA, berdampingan dengan metode biokimia. Secara tradisional, penggunaannya dimungkinkan setelah deteksi cacat pada produk gen yang sesuai, tetapi sejauh ini realistis untuk beberapa kasus patologi, misalnya, untuk mutasi pada gen globin.

Keberhasilan metode penelitian biokimia sebagian besar disebabkan oleh fakta bahwa analisis biokimia cairan biologis dilengkapi dengan analisis sel-sel tubuh. Analisis biokimia genetik pada sel ternyata menentukan dalam transisi ke diagnostik biokimia dengan analisis metabolit untuk mempelajari enzim dan protein struktural, khususnya reseptor sel.

Ini mengarah pada penemuan cacat primer pada molekul protein dan banyak penyakit keturunan. Metode imunologi dekat dengan metode biokimia dalam kemampuannya. Diagnostik dan studi mendalam tentang bentuk genetik berbagai keadaan imunodefisiensi herediter didasarkan pada metode untuk menilai tingkat imunoglobulin serum dari kelas yang berbeda, serta keadaan imunitas seluler. Tempat yang menonjol dalam gudang metode ini ditempati oleh reaksi serologis klasik dengan eritrosit atau leukosit untuk menentukan keadaan antigen permukaan. Dalam beberapa tahun terakhir, metode radioimunokimia untuk menentukan cacat hormon dan beberapa zat aktif biologis lainnya semakin banyak digunakan.

Semua metode ini digunakan untuk mengidentifikasi cacat biokimia dan sifat molekuler dari mutasi dengan pendekatan populasi-geografis. Signifikansi dari pendekatan ini terletak pada kenyataan bahwa cacat dan mutasi yang langka dapat terjadi terutama di wilayah geografis tertentu karena kondisi lingkungan manusia yang spesifik. Cukup mengingat distribusi dominan berbagai genoglobinopathies, terutama di daerah malaria. Populasi yang terisolasi dengan sejumlah besar perkawinan kerabat sering menjadi sumber penemuan mutasi baru karena isolasi homozigot yang lebih sering dalam keadaan resesif. Pendekatan populasi-geografis juga membantu, dengan sampel pasien yang besar, untuk lebih cepat membedakan mutasi yang mirip secara fenotip tetapi berbeda secara genetik.