Apa sajakah ciri-ciri dari tipe pewarisan tertaut? Pola pewarisan dominan terkait-X

Penyakit (atau sifat) resesif terkait-X selalu muncul pada pria yang memiliki gen yang sesuai, dan pada wanita hanya dalam kasus go-

keadaan mozigot (yang sangat jarang).

Contoh penyakit resesif terkait-X adalah hemofilia A, yang ditandai dengan pelanggaran pembekuan darah karena kekurangan faktor VIII - globulin antihemofilik A. Silsilah pasien dengan hemofilia ditunjukkan pada Gambar. IX.11. Secara klinis, penyakit ini dimanifestasikan oleh perdarahan berkepanjangan yang sering bahkan dengan luka kecil, perdarahan pada organ dan jaringan. Frekuensi penyakit ini adalah 1 per 10.000 bayi laki-laki yang baru lahir. Dengan menggunakan sebutan di atas, dimungkinkan untuk menentukan semua kemungkinan genotipe pada keturunan pria yang sakit dan wanita yang sehat (Gbr. IX. 12).

Menurut skema, semua anak akan sehat secara fenotip, tetapi secara genotip semua anak perempuan adalah pembawa gen hemofilia. Jika seorang wanita - pembawa gen hemofilia, menikah dengan pria sehat, varian genotipe keturunan berikut dimungkinkan (Gbr. IX. 13).

Anak perempuan dalam 50% kasus akan menjadi pembawa gen patologis, dan untuk anak laki-laki ada risiko 50% sakit hemofilia.

Dengan demikian, fitur utama dari pewarisan resesif terkait-X adalah sebagai berikut:

1) penyakit ini terjadi terutama pada laki-laki;

2) tanda (penyakit) ditularkan dari ayah yang sakit melalui anak perempuannya yang sehat secara fenotipik kepada setengah dari cucunya;

3) penyakit tidak pernah ditularkan dari ayah ke anak;

4) pembawa terkadang menunjukkan tanda-tanda patologi subklinis.

Lebih lanjut tentang topik Jenis pewarisan penyakit terkait-X resesif:

1. 1. Gagasan tentang hereditas, variabilitas, hubungan, norma, dan penyimpangan pada periode pra-ilmiah.

Gen yang terletak pada kromosom X, serta dalam pewarisan autosomal, dapat bersifat dominan dan resesif. Fitur utama dari warisan terkait-X adalah tidak adanya transfer gen yang sesuai dari ayah ke anak, karena laki-laki, menjadi hemizigot (hanya memiliki satu kromosom X), mewariskan kromosom X mereka hanya kepada anak perempuan mereka.

Jika gen dominan terlokalisasi pada kromosom X, jenis pewarisan ini disebut dominan terkait-X. Ini ditandai dengan fitur-fitur berikut:

Jika ayah sakit, maka semua anak perempuan akan sakit, dan semua anak laki-laki akan sehat;

Anak yang sakit muncul hanya jika salah satu orang tuanya sakit;

Orang tua yang sehat akan memiliki semua anak yang sehat;

Penyakit ini dapat dilacak pada setiap generasi;

Jika ibu sakit, maka kemungkinan memiliki anak yang sakit adalah 50%, tanpa memandang jenis kelamin;

Baik pria maupun wanita sakit, tetapi secara umum, ada 2 kali lebih banyak wanita sakit dalam keluarga daripada pria yang sakit.

Ketika gen resesif terlokalisasi pada kromosom X, jenis pewarisan disebut resesif terkait-X. Wanita hampir selalu sehat secara fenotipik (pembawa); heterozigot. Tingkat keparahan penyakit tergantung pada tingkat kerusakan pada sistem reproduksi. Jenis pewarisan ini dicirikan oleh:

Penyakit ini mempengaruhi terutama laki-laki;

Penyakit ini diamati pada kerabat laki-laki dari proband di sisi ibu;

Anak laki-laki tidak pernah mewarisi penyakit ayahnya;

Jika masalahnya adalah wanita yang sakit, ayahnya pasti sakit, dan semua putranya juga terpengaruh;

Dalam pernikahan antara pria yang sakit dan wanita homozigot yang sehat, semua anak akan sehat, tetapi anak perempuan mungkin memiliki anak laki-laki yang sakit;

Dalam perkawinan seorang laki-laki yang sakit dengan seorang perempuan pembawa anak perempuan: 50% sakit, 50% pembawa; anak laki-laki: 50% sakit, 50% sehat.

Dalam perkawinan antara seorang laki-laki yang sehat dan seorang perempuan heterozigot, kemungkinan memiliki anak yang sakit adalah: 50% untuk anak laki-laki dan 0% untuk anak perempuan.

Saudara perempuan pembawa memiliki 50% anak laki-laki yang terkena dampak dan 50% anak perempuan pembawa.

Silsilah dengan tipe pewarisan resesif X

Silsilah dengan jenis warisan yang dominan X

Jenis warisan terkait-Y

Dalam kasus yang jarang terjadi, jenis pewarisan paternal atau hollandic diamati, karena adanya mutasi pada gen kromosom Y.

Pada saat yang sama, hanya laki-laki yang sakit dan menularkan penyakit mereka kepada anak laki-laki mereka melalui kromosom Y. Tidak seperti autosom dan kromosom X, kromosom Y membawa gen yang relatif sedikit (menurut data terbaru dari katalog internasional gen OMIM, hanya sekitar 40).

Sebagian kecil dari gen ini homolog dengan gen kromosom X, sisanya, yang hanya ada pada pria, terlibat dalam kontrol penentuan jenis kelamin dan spermatogenesis. Dengan demikian, kromosom Y mengandung gen SRY dan AZF yang bertanggung jawab untuk program diferensiasi seksual.

Mutasi pada salah satu gen ini menghasilkan perkembangan testis yang abnormal dan penyumbatan spermatogenesis, yang mengakibatkan azoospermia. Pria seperti itu menderita kemandulan, dan karena itu penyakit mereka tidak diwariskan. Pria dengan keluhan infertilitas harus diperiksa untuk mutasi pada gen ini. Mutasi pada salah satu gen yang terletak pada kromosom Y menyebabkan beberapa bentuk ichthyosis (kulit ikan), dan tanda yang sama sekali tidak berbahaya - bulu daun telinga.

Sifat tersebut diturunkan dari garis laki-laki. Kromosom Y mengandung gen yang bertanggung jawab atas bulu daun telinga, spermatogenesis (azoospermia), laju pertumbuhan tubuh, anggota badan, gigi.

Silsilah dengan warisan terkait-Y

Lebih dari 370 penyakit terkait (atau mungkin terkait) dengan kromosom X telah dijelaskan. Tingkat keparahan penyakit tergantung pada jenis kelamin. Bentuk lengkap penyakit ini muncul terutama pada pria, karena mereka hemizigot untuk gen yang terletak pada kromosom X. Jika mutasi mempengaruhi gen resesif terkait-X (penyakit XR), maka wanita heterozigot sehat tetapi membawa gen tersebut (dan homozigot dalam banyak kasus berakibat fatal). Jika mutasi mempengaruhi gen terpaut-X yang dominan (penyakit XD), maka pada wanita heterozigot penyakit ini memanifestasikan dirinya dalam bentuk ringan (dan homozigot mematikan). Sifat paling penting dari penyakit terkait-X adalah ketidakmungkinan penularannya dari ayah ke anak (karena anak mewarisi Y-, bukan kromosom X dari ayah).

Gen yang menyebabkan penyakit terkait-X terletak pada kromosom X, sehingga penyakit ini bermanifestasi secara berbeda pada orang dari jenis kelamin yang berbeda. Karena wanita memiliki dua kromosom X, manifestasi gen mutan bergantung pada banyak faktor: seorang wanita heterozigot atau homozigot untuk gen mutan, mutasi dominan atau resesif. Faktor tambahan adalah sifat acak dari inaktivasi satu kromosom X dalam sel-sel tubuh wanita. Pria hanya memiliki satu kromosom X, sehingga mutasi lebih mungkin bermanifestasi sepenuhnya di dalamnya, terlepas dari apakah mutasi tersebut dominan atau resesif pada wanita.

Dengan demikian, istilah dominan terkait-X atau resesif terkait-X hanya merujuk pada manifestasi mutasi pada wanita. Karena inaktivasi satu kromosom X pada wanita, sulit untuk membedakan antara penyakit terkait-X yang dominan dan resesif. Baik defisiensi ornithinecarbamoyltransferase, sering digambarkan sebagai penyakit dominan terkait-X, dan penyakit Fabry, sering digambarkan sebagai penyakit resesif terkait-X, heterozigot sering menunjukkan tanda-tanda patologi. Karena kurangnya definisi yang jelas, penyakit ini harus dianggap hanya sebagai terkait-X, tanpa membaginya menjadi resesif dan dominan.

Pembagian ini lebih sesuai untuk kelainan terkait-X di mana heterozigot biasanya sehat (misalnya, sindrom Gunter) atau memiliki gejala yang sama dengan pria hemizigot (misalnya, rakhitis hipofosfatemia terkait-X).

Ciri penting dari pewarisan terkait-X adalah bahwa sifat tersebut tidak diturunkan melalui garis laki-laki, karena anak laki-laki menerima kromosom Y dari ayahnya. Tetapi semua anak perempuan dari seorang ayah dengan penyakit terkait-X akan mewarisi alel yang bermutasi, karena mereka harus menerima kromosom X ini dari ayah mereka.

Warisan dominan terkait-X ditunjukkan pada contoh silsilah pada gambar. 65.21 :

Wanita yang sakit sekitar dua kali lebih banyak dari pria.

Seorang wanita yang sakit memiliki peluang 50% untuk menularkan penyakit kepada putra dan putrinya.

Seorang pria sakit menularkan penyakit hanya untuk semua putrinya.

Pada wanita heterozigot, penyakitnya lebih ringan, dan tanda-tandanya lebih bervariasi daripada pria.

Terkadang pewarisan dominan terkait-X terjadi pada penyakit langka yang fatal bagi janin laki-laki (Gbr. 65.22):

Penyakit ini memanifestasikan dirinya hanya pada wanita yang heterozigot untuk gen mutan;

Seorang wanita yang sakit memiliki peluang 50% untuk menularkan penyakit ini kepada putrinya;

Pada wanita yang sakit, kemungkinan aborsi spontan yang disebabkan oleh kematian janin laki-laki meningkat.

Contoh penyakit semacam itu adalah inkontinensia pigmen.

Beberapa penyakit terkait-X merusak fungsi reproduksi pada wanita, dan untuk pria dijelaskan secara rinci dalam perkembangan janin, dan oleh karena itu penyakit ini muncul terutama atau secara eksklusif sebagai penyakit sporadis pada wanita karena mutasi baru. Penyakit ini termasuk sindrom Ecardi, sindrom Goltz dan sindrom Rett.

Ada daerah pseudoautosomal pada kromosom X, gen yang memiliki salinan homolog pada kromosom Y dan diwarisi dengan cara yang sama seperti yang autosomal.

Seperti yang dibahas sebelumnya, Fenotipe terkait-X dianggap dominan jika biasanya terjadi pada heterozigot. pewarisan dominan dapat dengan mudah dibedakan dari pewarisan dominan autosomal dengan tidak adanya transmisi laki-laki ke laki-laki, yang jelas tidak mungkin dalam pewarisan terkait-X, karena laki-laki mewariskan kromosom Y, bukan X, kepada anak laki-laki mereka.

Dengan demikian, ciri khas penetrant sepenuhnya Silsilah dominan terkait-X- semua anak perempuan dari orang yang sakit juga sakit, sedangkan tidak ada anak laki-laki yang sakit; jika ada setidaknya satu anak perempuan yang sehat atau anak laki-laki yang sakit, warisan harus bersifat autosomal, bukan terkait-X. Pewarisan melalui perempuan tidak berbeda dengan pewarisan dominan autosomal; karena wanita memiliki sepasang kromosom X, serta pasangan autosom, setiap anak dari wanita yang terkena memiliki peluang 50% untuk mewarisi sifat tersebut, terlepas dari jenis kelaminnya.

Di banyak keluarga dengan Penyakit dominan terkait-X gambaran klinis biasanya lebih ringan pada wanita, yang hampir selalu heterozigot karena alel mutan terletak pada kromosom X yang tidak aktif di beberapa sel mereka. Dengan demikian, sebagian besar penyakit dominan terkait-X tidak sepenuhnya dominan, seperti halnya sebagian besar penyakit dominan autosomal.

Ke Penyakit dominan terkait-X hanya mencakup beberapa kelainan genetik. Salah satu contohnya adalah rakhitis hipofosfatemia terkait-X (atau rakhitis yang resistan terhadap vitamin D), yang mengganggu kemampuan tubulus ginjal untuk menyerap kembali fosfat. Produk gen yang rusak termasuk dalam keluarga endopeptidase yang mengaktifkan atau mendegradasi sejumlah hormon peptida.

Patogenesis, karena kurangnya ini endopeptidase menyebabkan gangguan metabolisme fosfat dan rakhitis tidak diketahui. Penyakit ini diklasifikasikan sebagai dominan terkait-X karena, meskipun kedua jenis kelamin terpengaruh, wanita heterozigot memiliki kadar fosfat serum yang lebih sedikit dan gambaran klinis rakhitis kurang parah dibandingkan pada pria yang terkena.

Karakteristik pewarisan dominan terkait-X:
Pria yang terkena dampak menikah dengan wanita yang sehat tidak memiliki anak laki-laki yang sakit dan anak perempuan yang sehat.
Baik putra maupun putri dari wanita karier memiliki risiko 50% mewarisi fenotipe. Pedigree mirip dengan pewarisan autosomal dominan.
Wanita yang terkena hampir dua kali lebih umum daripada pria, tetapi biasanya memiliki fenotipe yang bervariasi tetapi lebih ringan.

Inheren dalam beberapa bentuk patologi, misalnya, vitamin

D-rakhitis. Manifestasi fenotipik penyakit akan memiliki homozigot dan heterozigot. Pernikahan yang berbeda secara genetik dimungkinkan, tetapi pernikahan di mana ayah akan sakit bersifat informatif. Dalam pernikahan dengan wanita sehat, ciri-ciri pewarisan patologi berikut diamati:

1) semua putra dan anak-anak mereka akan sehat, karena hanya kromosom Y yang dapat diturunkan dari ayah mereka;

2) semua anak perempuan akan menjadi heterozigot, dan sakit secara fenotipik.

Dengan kedua ciri tersebut, tipe ini berbeda dengan tipe autosomal dominan, dimana perbandingan saudara yang sakit dan sehat adalah 1:1 dan sama untuk anak-anak dan tidak dapat dibedakan dengan yang memiliki pola pewarisan autosomal dominan (1:1), dan seharusnya tidak ada perbedaan jenis kelamin juga. Ada manifestasi penyakit yang lebih kuat pada pria, karena mereka tidak memiliki efek kompensasi dari jalan normal. Silsilah dijelaskan dalam literatur untuk beberapa penyakit dengan jenis penularan ini, yang tidak memiliki saudara laki-laki, karena tingkat kerusakan yang parah menyebabkan kematian intrauterin mereka. Silsilah seperti itu terlihat aneh: hanya wanita yang menjadi keturunan, sekitar setengah dari mereka sakit, anamnesis mungkin termasuk aborsi spontan dan kelahiran mati janin laki-laki.

Jenis warisan yang terdaftar menyediakan penyakit monogenik (ditentukan oleh mutasi satu gen). Namun, kondisi patologis mungkin bergantung pada dua atau lebih gen mutan. Sejumlah gen patologis telah mengurangi penetrasi. Pada saat yang sama, kehadiran mereka dalam genom, bahkan dalam keadaan homozigot, diperlukan, tetapi tidak cukup untuk perkembangan penyakit. Dengan demikian, tidak semua jenis pewarisan penyakit manusia masuk ke dalam tiga skema yang tercantum di atas.

METODE UNTUK MENENTUKAN CACAT BIOKIMIA PRIMER.

Ketika mempertimbangkan sejarah penemuan bentuk-bentuk nosologis monogenik, jelas terlihat bahwa periode terlama, sampai sekitar pertengahan 1950-an, dikaitkan dengan identifikasi bentuk-bentuk tersebut berdasarkan pemeriksaan klinis dan silsilah keluarga. Namun, periode ini tidak terlalu produktif. Misalnya, saat ini diidentifikasi 18 bentuk genetik mucopolysaccharidosis herediter, yang disebabkan oleh mutasi 11-12 gen yang berbeda, secara klinis hanya membentuk dua fenotipe yang sedikit berbeda, dan berdasarkan gambaran klinis dan jenis pewarisan, hanya dua unit nosologis yang telah ditemukan - Hurler sindrom dan sindrom Hunter. Situasi yang sama telah berkembang dengan kelas lain dari defek metabolik herediter. Penemuan dan deskripsi penyakit keturunan tidak boleh dianggap lengkap. Saat ini, sekitar dua ribu kondisi patologis Mendel diketahui. Secara teoritis, berdasarkan jumlah total gen struktural ordo 50-100 ribu, dapat diasumsikan bahwa sebagian besar alel mutan patologis belum ditemukan. Bahkan jika diakui bahwa banyak dari mutasi ini mematikan, sementara yang lain, sebaliknya, tidak mempengaruhi fungsi serius dan tidak dikenali secara klinis, maka kita harus mengharapkan penemuan lanjutan dari bentuk patologi herediter yang selalu baru. Tetapi kita dapat mengatakan dengan yakin bahwa gambaran klinis penyakit yang paling umum dan jelas telah dijelaskan. Bentuk yang baru ditemukan adalah hasil dari mutasi langka. Selain itu, dari sudut pandang genetik, akan terjadi mutasi pada gen yang sama, tetapi mempengaruhi struktur barunya atau sifat molekulnya yang berbeda (misalnya, mutasi pada bagian regulasi daripada bagian struktural gen). Itulah sebabnya penemuan alel mutan baru, pemisahan penyakit yang diketahui menjadi bentuk yang berbeda secara genetik tidak dapat dipisahkan dari hubungan dengan analisis genetik klinis tradisional dari pendekatan genetik baru yang memungkinkan mencapai sifat dasar yang lebih diskrit dan mendekati.

Tempat pertama ditempati oleh metode biokimia. Untuk pertama kalinya, pendekatan biokimia diterapkan dan terbukti sangat bermanfaat pada awal abad kita dalam studi klinis dan genetik alcaptunuria. Sebagai hasil dari penelitian ini ditemukan tanda biokimia Mendelian untuk salah satu penyakit keturunan, berupa ekskresi asam homogentisat urin yang berlebihan, dan disarankan bahwa ada penyakit metabolik bawaan yang serupa dengan cacat biokimia spesifiknya sendiri. . Saat ini, lebih dari 300 penyakit metabolik herediter dengan anomali yang dipelajari telah dijelaskan dalam genetika biokimia. Dalam praktik klinis, untuk diagnosis biokimia penyakit metabolik yang diketahui, sistem tes kualitatif dan semi-kuantitatif digunakan, dengan bantuan yang memungkinkan untuk menangkap kandungan produk metabolisme yang terganggu (misalnya, ekskresi fenilpiruvat yang berlebihan melalui urin). asam di fenilketonuria atau homocystin di homocystinuria). Penggunaan berbagai jenis elektroforesis dan kromatografi secara terpisah dan dalam kombinasi, serta metode lain, memungkinkan Anda untuk menentukan tautan metabolisme mana yang rusak. Untuk mengetahui enzim atau protein lain mana yang terlibat dalam efek metabolisme dan apa yang terdiri dari perubahan protein, sebagai aturan, tidak hanya cairan biologis, tetapi juga sel-sel pasien yang digunakan, metode kompleks digunakan untuk menentukan kandungan enzim, aktivitas katalitik dan struktur molekulnya.

Metode genetik molekuler, yang sangat penting secara independen untuk menguraikan sifat mutasi secara langsung dalam DNA, berdampingan dengan metode biokimia. Secara tradisional, penggunaannya dimungkinkan setelah deteksi cacat pada produk gen yang sesuai, tetapi sejauh ini realistis untuk beberapa kasus patologi, misalnya, untuk mutasi pada gen globin.

Keberhasilan metode penelitian biokimia sebagian besar disebabkan oleh fakta bahwa analisis biokimia cairan biologis dilengkapi dengan analisis sel-sel tubuh. Analisis biokimia genetik pada sel ternyata menjadi penentu dalam transisi ke diagnostik biokimia dengan analisis metabolit untuk studi enzim dan protein struktural, khususnya reseptor sel.

Hal ini menyebabkan penemuan cacat utama pada molekul protein dan banyak penyakit keturunan. Metode imunologi dekat dengan metode biokimia dalam kemampuannya. Diagnostik dan studi mendalam tentang bentuk genetik dari berbagai keadaan defisiensi imun herediter didasarkan pada metode untuk menilai tingkat imunoglobulin serum dari kelas yang berbeda, serta keadaan imunitas seluler. Tempat yang menonjol dalam gudang metode ini ditempati oleh reaksi serologis klasik dengan eritrosit atau leukosit untuk menentukan keadaan antigen permukaan. Dalam beberapa tahun terakhir, metode radioimunokimia untuk menentukan cacat hormon dan beberapa zat aktif biologis lainnya telah semakin banyak digunakan.

Semua metode ini digunakan untuk mengidentifikasi cacat biokimia dan sifat molekuler dari mutasi dengan pendekatan populasi-geografis. Pentingnya pendekatan ini terletak pada kenyataan bahwa cacat dan mutasi langka dapat terjadi terutama di wilayah geografis tertentu karena kondisi spesifik lingkungan manusia. Cukup untuk mengingat distribusi dominan dari berbagai genoglobinopati, terutama di daerah malaria. Populasi terisolasi dengan sejumlah besar perkawinan sedarah sering menjadi sumber penemuan mutasi baru karena lebih seringnya isolasi homozigot dalam keadaan resesif. Pendekatan populasi-geografis juga membantu, dengan sampel pasien yang besar, untuk lebih cepat membedakan mutasi yang secara fenotip serupa tetapi berbeda secara genetik.