Hvilke trekk er karakteristiske for den koblede arvetypen? X-bundet dominant arvemåte

En X-koblet recessiv sykdom (eller egenskap) vises alltid hos menn som har det tilsvarende genet, og hos kvinner kun i tilfeller av

mozygotisk tilstand (som er ekstremt sjelden).

Et eksempel på en X-koblet recessiv sykdom er hemofili A, karakterisert ved en blodproppforstyrrelse på grunn av mangel på faktor VIII - antihemofil globulin A. Stamtavlen til en pasient med hemofili er vist i fig. IX.11. Klinisk viser sykdommen seg som hyppige langvarige blødninger selv med et mindre sår, blødninger i organer og vev. Forekomsten av sykdommen er 1 av 10 000 nyfødte gutter. Ved å bruke notasjonene ovenfor er det mulig å bestemme alle mulige genotyper hos avkom til en syk mann og en frisk kvinne (fig. IX. 12).

I følge ordningen skal alle barn være fenotypisk friske, men genotypisk er alle døtre bærere av hemofiligenet. Hvis en kvinne, en bærer av hemofiligenet, gifter seg med en frisk mann, er følgende alternativer for avkommets genotyper mulige (fig. IX. 13).

I 50 % av tilfellene vil døtre være bærere av det patologiske genet, og for sønner er det 50 % risiko for å bli hemofili.

Dermed er de viktigste tegnene på X-koblet recessiv arv følgende:

1) sykdommen forekommer hovedsakelig hos menn;

2) egenskapen (sykdommen) overføres fra en syk far gjennom hans fenotypisk friske døtre til halvparten av hans barnebarn;

3) sykdommen overføres aldri fra far til sønn;

4) bærere viser noen ganger subkliniske tegn på patologi.

Mer om emnet Recessiv X-koblet type arv av sykdommen:

1. 1. Ideer om arv, variabilitet, slektskap, normalitet og avvik i den førvitenskapelige perioden.

Gener lokalisert på X-kromosomet, som ved autosomal arv, kan være dominerende eller recessive. Hovedtrekket ved X-koblet arv er fraværet av overføring av det tilsvarende genet fra far til sønn, fordi Menn, som er hemizygote (har bare ett X-kromosom), gir kun X-kromosomet sitt videre til døtrene sine.

Hvis et dominant gen er lokalisert på X-kromosomet, kalles denne typen arv X-bundet dominant. Det er preget av følgende symptomer:

Hvis faren er syk, skal alle døtrene være syke, og alle sønnene blir friske;

Syke barn dukker bare opp hvis en av foreldrene er syk;

Med friske foreldre vil alle barn være friske;

Sykdommen kan spores i hver generasjon;

Hvis moren er syk, er sannsynligheten for å føde et sykt barn 50%, uavhengig av kjønn;

Både menn og kvinner blir syke, men generelt er det 2 ganger flere syke kvinner i familien enn syke menn.

Når et recessivt gen er lokalisert på X-kromosomet, kalles arvetypen X-bundet recessiv. Kvinner er nesten alltid fenotypisk friske (bærere), d.v.s. heterozygoter. Alvorlighetsgraden av sykdommen avhenger av graden av skade på reproduksjonssystemet. Denne typen arv er preget av:

Sykdommen rammer først og fremst menn;

Sykdommen observeres hos mannlige slektninger av probandet på morssiden;

En sønn arver aldri sin fars sykdom;

Hvis probanden er en syk kvinne, er faren hennes nødvendigvis syk, og alle hennes sønner er også berørt;

I et ekteskap mellom syke menn og friske homozygote kvinner vil alle barn være friske, men døtre kan ha syke sønner;

I et ekteskap mellom en syk mann og en kvinne som er bærer av en datter: 50 % er pasienter, 50 % er bærere; sønner: 50 % er syke, 50 % er friske.

I et ekteskap mellom en frisk mann og en heterozygot kvinne vil sannsynligheten for å få et sykt barn være: 50 % for gutter og 0 % for jenter.

Bærersøstre har 50 % av berørte sønner og 50 % av bærerdøtre.

Stamtavle med X-recessiv arv

Stamtavle med X-dominant arv

Y-koblet type arv

I sjeldne tilfeller observeres en paternal eller hollandrisk type arv, på grunn av tilstedeværelsen av mutasjoner i genene til Y-kromosomet.

Samtidig er det bare menn som blir syke og overfører sykdommen til sønnene sine gjennom Y-kromosomet. I motsetning til autosomer og X-kromosomet, Y-kromosom bærer relativt få gener (ifølge de siste dataene fra den internasjonale genkatalogen OMIM, kun ca. 40).

En liten del av disse genene er homologe med genene til X-kromosomet, resten, kun tilstede hos menn, er involvert i kontrollen av kjønnsbestemmelse og spermatogenese. På Y-kromosomet er det altså SRY- og AZF-genene, som er ansvarlige for det seksuelle differensieringsprogrammet.

Mutasjoner i noen av disse genene fører til nedsatt testikkelutvikling og blokkering av spermatogenese, som kommer til uttrykk i azoospermi. Slike menn lider av infertilitet, og sykdommen deres er derfor ikke arvelig. Menn med plager om infertilitet bør undersøkes for tilstedeværelse av mutasjoner i disse genene. Mutasjoner i et av genene som befinner seg på Y-kromosomet forårsaker noen former for iktyose (fiskehud), og et helt ufarlig symptom er hårvekst på aurikkelen.

Egenskapen overføres gjennom hannlinjen. Y-kromosomet inneholder gener som er ansvarlige for ørehårvekst, spermatogenese (azoospermi) og veksthastigheten til kroppen, lemmer og tenner.

Stamtavle med Y-bundet arv

Mer enn 370 sykdommer knyttet (eller mistenkt for å være knyttet) til X-kromosomet er beskrevet. Alvorlighetsgraden av sykdommen avhenger av kjønn. Fulle former for sykdommen manifesterer seg hovedsakelig hos menn, siden de er hemizygote for gener lokalisert på X-kromosomet. Hvis mutasjonen påvirker et recessivt X-bundet gen (XR-sykdom), er heterozygote kvinner friske, men er bærere av genet (og homozygoter er dødelige i de fleste tilfeller). Hvis mutasjonen påvirker et dominant X-bundet gen (XD-sykdom), så manifesterer sykdommen seg i en mild form hos heterozygote kvinner (og homozygoter er dødelige). Den viktigste egenskapen til sykdommer knyttet til X-kromosomet er umuligheten av deres overføring fra far til sønn (siden sønnen arver Y-kromosomet og ikke X-kromosomet til faren).

Genene som forårsaker X-koblede sykdommer er lokalisert på X-kromosomet, så slike sykdommer manifesterer seg forskjellig hos individer av forskjellige kjønn. Siden kvinner har to X-kromosomer, avhenger manifestasjonene av mutantgenet av mange faktorer: om kvinnen er heterozygot eller homozygot for mutantgenet, om mutasjonen er dominant eller recessiv. En tilleggsfaktor er den tilfeldige inaktiveringen av ett X-kromosom i cellene i kvinnekroppen. Menn har bare ett X-kromosom, så hos dem er det mer sannsynlig at mutasjonen manifesterer seg i sin helhet, uavhengig av om det er en dominerende mutasjon hos kvinner eller en recessiv.

Således refererer begrepene X-bundet dominant eller X-bundet recessiv kun til manifestasjonen av mutasjonen hos kvinner. På grunn av inaktiveringen av ett X-kromosom hos kvinner, er det vanskelig å skille mellom dominante og recessive X-koblede sykdommer. Ved både ornitinkarbamoyltransferase-mangel, ofte beskrevet som en X-bundet dominant sykdom, og Fabrys sykdom, ofte beskrevet som en X-bundet recessiv sykdom, viser heterozygoter ofte tegn på patologi. På grunn av mangelen på klare definisjoner, bør disse sykdommene betraktes ganske enkelt som X-koblede, uten å dele dem inn i recessive og dominante.

Denne inndelingen er mer passende for X-koblede sykdommer der heterozygoter vanligvis er friske (f.eks. Gunthers syndrom) eller har de samme symptomene som hemizygote menn (f.eks. X-bundet hypofosfatemisk rakitt).

Et viktig trekk ved X-bundet arv er at egenskapen ikke overføres gjennom den mannlige linjen, siden sønnen får et Y-kromosom fra sin far. Men alle døtre til en far med en X-koblet sykdom vil arve den mutante allelen, siden de nødvendigvis mottar det X-kromosomet fra sin far.

X-bundet dominant arv er illustrert i stamtavlen i fig. 65,21:

Det er omtrent dobbelt så mange syke kvinner som menn.

En syk kvinne har 50 % sjanse for å overføre sykdommen til både sine sønner og døtre.

En syk mann overfører sykdommen bare til alle døtrene sine.

Hos heterozygote kvinner er sykdommen mildere, og symptomene er mer varierende enn hos menn.

Noen ganger forekommer X-bundet dominant arv ved sjeldne sykdommer som er dødelige for mannlige fostre (fig. 65.22):

Sykdommen viser seg kun hos kvinner som er heterozygote for mutantgenet;

En syk kvinne har 50 % sjanse for å overføre sykdommen til døtrene sine;

Syke kvinner har økt sannsynlighet for spontanaborter forårsaket av mannlige fostres død.

Et eksempel på en slik sykdom er pigmentinkontinens.

Noen X-koblede sykdommer svekker reproduktiv funksjon hos kvinner, og hos menn er de detaljerte i fosterstadiet, og derfor oppstår de hovedsakelig eller utelukkende som sporadiske sykdommer hos kvinner på grunn av en ny mutasjon. Slike sykdommer inkluderer Ecardi syndrom, Goltz syndrom og Rett syndrom.

På X-kromosomet er det en pseudoautosomal region, hvis gener har homologe kopier på Y-kromosomet og arves på samme måte som autosomale.

Som diskutert tidligere, X-koblet fenotype anses som dominerende hvis det vanligvis vises i heterozygoter. Dominant arv kan lett skilles fra autosomal dominant arv ved mangel på mann-til-mann-overføring, noe som tydeligvis ikke er mulig med X-koblet arv, siden hannene overfører Y-kromosomet til sønnene sine, ikke X-kromosomet.

Dermed kjennetegn ved en fullstendig penetrerende X-lenket dominant stamtavle- alle døtrene til syke menn er også syke, mens ingen av sønnene er syke; dersom det er minst én frisk datter eller syk sønn, må arv være autosomal og ikke X-bundet. Arv gjennom en kvinne er ikke forskjellig fra autosomal dominant arv; Fordi kvinner har et par X-kromosomer, så vel som par med autosomer, har hvert barn av en berørt kvinne 50 % sjanse for å arve egenskapen, uavhengig av kjønn.

I mange familier med X-bundne dominante sykdommer Det kliniske bildet er vanligvis mildere hos kvinner, som nesten alltid er heterozygote fordi mutantallelen i noen av cellene deres er lokalisert på det inaktive X-kromosomet. De fleste X-bundne dominante sykdommer er altså ikke helt dominerende, slik tilfellet er med de fleste autosomalt dominante sykdommer.

TIL X-bundne dominante sykdommer Det er bare noen få genetiske lidelser. Et eksempel er X-bundet hypofosfatemisk rakitt (eller vitamin D-resistent rakitt), som svekker nyretubulis evne til å reabsorbere fosfat. Produktet av det defekte genet tilhører familien av endopeptidaser, som aktiverer eller bryter ned en rekke peptidhormoner.

Patogenesen på grunn av hvilken mangelen på dette endopeptidaser forårsaker forstyrrelser i fosfatmetabolismen og rakitt, ukjent. Sykdommen er klassifisert som X-bundet dominant, siden selv om begge kjønn er affisert, er serumfosfatnivået mindre redusert hos heterozygote kvinner og det kliniske bildet av rakitt er mindre alvorlig enn hos syke menn.

Kjennetegn på X-bundet dominant arv:
Berørte menn gift med en frisk kvinne har ikke berørte sønner eller friske døtre.
Både sønner og døtre av kvinnelige bærere har 50 % risiko for å arve fenotypen. Stamtavlen ligner autosomal dominant arv.
Berørte kvinner er nesten dobbelt så vanlige som menn, men har vanligvis en variabel, men mildere fenotype.

Iboende i noen få former for patologi, for eksempel vitamin

D-rakitt. Både homozygoter og heterozygoter vil ha en fenotypisk manifestasjon av sykdommen. Ulike ekteskap er genetisk mulig, men de der faren er syk er informative. I et ekteskap med en sunn kvinne observeres følgende trekk ved arv av patologier:

1) alle sønner og deres barn vil være friske, siden bare Y-kromosomet kan overføres til dem fra deres far;

2) alle døtre vil være heterozygoter, og fenotypisk syke.

Disse to egenskapene skiller denne typen fra den autosomalt dominante typen, der forholdet mellom syke og friske søsken er 1:1 og er like umulige for barn fra de med et autosomalt dominant arvemønster (1:1), og det bør også være ingen kjønnsforskjeller. Det er en sterkere manifestasjon av sykdommen hos menn, siden de ikke har den kompenserende effekten av den normale bakgaten. Litteraturen beskriver stamtavler for noen sykdommer med denne typen overføring, som ikke har mannlige søsken, siden den alvorlige skadegraden forårsaker deres intrauterin død. Denne stamtavlen ser merkelig ut: avkommet er bare kvinner, omtrent halvparten av dem er syke, og anamnesen kan inkludere spontane aborter og dødfødsler av mannlige fostre.

De listede arvetypene involverer hovedsakelig monogene sykdommer (bestemt av en mutasjon av ett gen). Imidlertid kan den patologiske tilstanden avhenge av to eller flere mutante gener. En rekke patologiske gener har redusert penetrans. Dessuten er deres tilstedeværelse i genomet, selv i en homozygot tilstand, nødvendig, men ikke tilstrekkelig for utviklingen av sykdommen. Dermed passer ikke alle typer arv av menneskelige sykdommer inn i de tre ordningene som er oppført ovenfor.

METODER FOR Å BESTEMME PRIMÆR BIOKJEMISK DEFEKT.

Når man vurderer historien til oppdagelsen av monogene nosologiske former, ser man tydelig at dens lengste periode, omtrent frem til midten av 50-tallet, er forbundet med identifisering av slike former på grunnlag av en klinisk og genealogisk undersøkelse av familier. Denne perioden er imidlertid ikke særlig produktiv. For eksempel, de for tiden identifiserte 18 genetiske formene av arvelige mukopolysakkaridoser, forårsaket av mutasjoner av 11-12 forskjellige gener, danner klinisk bare to litt forskjellige fenotyper, og basert på det kliniske bildet og arvetypen, har bare to nosologiske enheter blitt oppdaget - Hurler syndrom og Hunter syndrom. Den samme situasjonen har utviklet seg med andre klasser av arvelige metabolske defekter. Oppdagelsen og beskrivelsen av arvelige sykdommer bør ikke anses som fullstendig. For tiden er rundt to tusen Mendelske patologiske tilstander kjent. Teoretisk sett, basert på det totale antallet strukturelle gener i størrelsesorden 50-100 tusen, kan man anta at de fleste av de patologiske mutante allelene ennå ikke er oppdaget. Selv om vi innrømmer at mange slike mutasjoner er dødelige, mens andre tvert imot ikke påvirker alvorlige funksjoner og ikke blir klinisk gjenkjent, bør vi forvente fortsatt oppdagelse av flere og flere nye former for arvelig patologi. Men vi kan med sikkerhet si at de vanligste sykdommene som gir et klart klinisk bilde allerede er beskrevet. Nyoppdagede former er et resultat av sjeldne mutasjoner. I tillegg, fra et genetisk synspunkt, vil mutasjoner av det samme genet resultere, men som påvirker nye strukturer eller er forskjellige i sin molekylære natur (for eksempel mutasjoner i den regulatoriske snarere enn strukturelle delen av genet). Det er grunnen til at oppdagelsen av nye mutante alleler og fragmenteringen av kjente sykdommer til genetisk forskjellige former er uatskillelige fra koblingen til tradisjonell klinisk genetisk analyse av nye genetiske tilnærminger som gjør det mulig å nå mer diskrete og nærmer seg elementære egenskaper.

Den første plassen er okkupert av biokjemiske metoder. Den biokjemiske tilnærmingen ble først brukt og viste seg å være svært fruktbar på begynnelsen av dette århundret i den kliniske og genetiske studien av alcaptunuria. Det var som et resultat av denne studien at en biokjemisk mendelsk egenskap ble funnet for en av de arvelige sykdommene, i form av overdreven utskillelse av homogentisinsyre i urinen, og det ble antydet at det finnes lignende medfødte metabolske sykdommer med sine egne spesifikke biokjemisk defekt. For tiden er mer enn 300 arvelige metabolske sykdommer med studerte anomalier beskrevet i biokjemisk genetikk. I klinisk praksis, for biokjemisk diagnose av kjente metabolske sykdommer, brukes et system med kvalitative og semikvantitative tester, ved hjelp av hvilke det er mulig å oppdage forstyrret innhold av metabolske produkter (for eksempel overdreven urinutskillelse av fenylpyruvic syre ved fenylketonuri eller homocystin ved homocystinuri). Bruk av ulike typer elektroforese og kromatografi separat og i kombinasjon, samt andre metoder, gjør det mulig å bestemme hvilken metabolsk kobling som er forstyrret. For å finne ut hvilket enzym eller annet protein som er involvert i den metabolske effekten og hva endringen i protein er, brukes som regel ikke bare biologiske væsker, men også pasientens celler, og komplekse metoder brukes for å bestemme innholdet av enzym, dets katalytiske aktivitet og molekylære struktur.

Biokjemiske metoder er supplert med molekylærgenetiske metoder, som er av uavhengig betydning for å dechiffrere naturen til mutasjoner direkte i DNA. Tradisjonelt er bruken deres mulig etter å ha identifisert en defekt i det tilsvarende genproduktet, men så langt er det realistisk for noen få tilfeller av patologi, for eksempel for mutasjoner av globin-gener.

Fruktbarheten til biokjemiske forskningsmetoder skyldes i stor grad at den biokjemiske analysen av biologiske væsker kompletteres med analyse av kroppsceller. Genetisk biokjemisk analyse på celler viste seg å være avgjørende i overgangen til biokjemisk diagnostikk med analyse av metabolitter til studiet av enzymer og strukturelle proteiner direkte, spesielt cellulære reseptorer.

Dette førte til oppdagelsen av primære defekter i proteinmolekyler og mange arvelige sykdommer. Immunologiske metoder er i sine evner nær biokjemiske metoder. Diagnostikk og dybdestudie av de genetiske formene for ulike arvelige immunsvikttilstander er basert på metoder for å vurdere nivået av serumimmunoglobuliner av forskjellige klasser, samt tilstanden til cellulær immunitet. En fremtredende plass i arsenalet til disse metodene er okkupert av klassiske serologiske reaksjoner med erytrocytter eller leukocytter for å bestemme statusen til overflateantigener. De siste årene har radioimmunokjemiske metoder for å bestemme defekten av hormoner og noen andre biologisk aktive stoffer blitt stadig mer brukt.

Alle disse metodene brukes til å identifisere biokjemiske defekter og den molekylære naturen til mutasjoner med en populasjonsgeografisk tilnærming. Betydningen av denne tilnærmingen er at sjeldne defekter og mutasjoner kan forekomme hovedsakelig i visse geografiske områder på grunn av de spesifikke forholdene i det menneskelige miljøet. Det er nok å minne om den dominerende utbredelsen av ulike genoglobinopatier, spesielt i områder hvor malaria er utbredt. Isolerte populasjoner med et stort antall slektninger tjente ofte som en kilde for oppdagelsen av nye mutasjoner på grunn av den hyppigere segregeringen av homozygoter i en recessiv tilstand. Den populasjonsgeografiske tilnærmingen hjelper også, med store utvalg av pasienter, til raskere å differensiere fenotypisk like, men genetisk forskjellige mutasjoner.