Cilat janë tiparet e llojit të lidhur të trashëgimisë. Trashëgimia dominuese e lidhur me X

Një sëmundje recesive e lidhur me X (ose simptomë) shfaqet gjithmonë tek burrat me gjenin përkatës, dhe tek gratë vetëm në rastet e

një gjendje mozigotike (e cila është jashtëzakonisht e rrallë).

Një shembull i një sëmundjeje recesive të lidhur me X është hemofilia A, e karakterizuar nga mpiksja e gjakut e dëmtuar për shkak të mungesës së faktorit VIII - globulina antihemofilike A. Prejardhja e një pacienti me hemofili është treguar në Fig. IX.11. Klinikisht, sëmundja manifestohet me gjakderdhje të shpeshtë të zgjatur, madje edhe me një plagë të vogël, hemorragji në organe dhe inde. Incidenca e sëmundjes është 1 në 10.000 djem të porsalindur. Duke përdorur shënimin e mësipërm, është e mundur të përcaktohen të gjitha gjenotipet e mundshme në pasardhësit e një burri të sëmurë dhe një gruaje të shëndetshme (Fig. IX. 12).

Sipas skemës, të gjithë fëmijët do të jenë fenotipikisht të shëndetshëm, por gjenotipikisht të gjitha vajzat janë bartëse të gjenit të hemofilisë. Nëse një grua, një bartëse e gjenit të hemofilisë, martohet me një burrë të shëndetshëm, variantet e mëposhtme të gjenotipave të pasardhësve janë të mundshme (Fig. IX. 13).

Vajzat në 50% të rasteve do të jenë bartëse të gjenit patologjik, dhe për djemtë ekziston një rrezik 50% për t'u sëmurë me hemofili.

Kështu, tiparet kryesore të trashëgimisë recesive të lidhur me X janë si më poshtë:

1) sëmundja shfaqet kryesisht tek meshkujt;

2) tipari (sëmundja) transmetohet nga një baba i sëmurë përmes vajzave të tij fenotipikisht të shëndetshme në gjysmën e nipërve të tij;

3) sëmundja nuk transmetohet kurrë nga babai tek djali;

4) transportuesit ndonjëherë tregojnë shenja subklinike të patologjisë.

Më shumë për temën Lloji i trashëguar i sëmundjes i lidhur me X:

1. 1. Idetë për trashëgiminë, ndryshueshmërinë, marrëdhënien, normën dhe devijimin në periudhën para-shkencore.

Gjenet e lokalizuara në kromozomin X, si në trashëgimin autosomal, mund të jenë dominuese dhe recesive. Karakteristika kryesore e trashëgimisë së lidhur me X është mungesa e transmetimit të gjenit përkatës nga babai tek djali, sepse burrat, duke qenë hemizigotë (kanë vetëm një kromozom X), kalojnë kromozomin e tyre X vetëm tek vajzat e tyre.

Nëse një gjen dominues lokalizohet në kromozomin X, ky lloj i trashëgimisë quhet dominant i lidhur me X. Karakterizohet nga shenjat e mëposhtme:

Nëse babai është i sëmurë, atëherë të gjitha vajzat do të jenë të sëmura dhe të gjithë djemtë janë të shëndetshëm;

Fëmijët e sëmurë shfaqen vetëm nëse njëri nga prindërit është i sëmurë;

Me prindër të shëndetshëm, të gjithë fëmijët do të jenë të shëndetshëm;

Sëmundja mund të gjurmohet në çdo brez;

Nëse nëna është e sëmurë, atëherë probabiliteti për të pasur një fëmijë të sëmurë është 50%, pavarësisht nga gjinia;

Të dy burrat dhe gratë janë të sëmurë, por në përgjithësi ka 2 herë më shumë gra të sëmura në familje sesa burrat e sëmurë.

Kur një gjen recesiv lokalizohet në kromozomin X, lloji i trashëgimisë quhet recesiv i lidhur me X. Gratë janë pothuajse gjithmonë fenotipikisht të shëndetshme (bartëse), d.m.th. heterozigotët. Ashpërsia e sëmundjes varet nga shkalla e dëmtimit të sistemit riprodhues. Ky lloj i trashëgimisë karakterizohet nga:

Sëmundja prek kryesisht meshkujt;

Sëmundja vërehet tek të afërmit meshkuj të probandit nga ana e nënës;

Një djalë nuk trashëgon kurrë një sëmundje nga babai i tij;

Nëse një proband është një grua e sëmurë, babai i saj është domosdoshmërisht i sëmurë, dhe të gjithë djemtë e saj gjithashtu preken;

Në një martesë midis burrave të sëmurë dhe grave të shëndetshme homozigote, të gjithë fëmijët do të jenë të shëndetshëm, por vajzat mund të kenë djem të sëmurë;

Në martesën e një burri të sëmurë dhe një gruaje që është bartëse e një vajze: 50% janë të sëmurë, 50% janë bartës; djemtë: 50% - të sëmurë, 50% - të shëndetshëm.

Në një martesë midis një burri të shëndetshëm dhe një gruaje heterozigote, probabiliteti për të pasur një fëmijë të sëmurë do të jetë 50% për djemtë dhe 0% për vajzat.

Motrat bartëse kanë 50% të djemve të sëmurë dhe 50% të vajzave bartëse.

Prejardhje me trashëgimi X-recesive

Prejardhje me trashëgimi X-dominante

Lloji i trashëgimisë i lidhur me Y

Në raste të rralla, ekziston një lloj trashëgimie nga babai ose holandezi për shkak të pranisë së mutacioneve në gjenet e kromozomit Y.

Në të njëjtën kohë, vetëm burrat sëmuren dhe transmetojnë sëmundjen e tyre te bijtë e tyre përmes kromozomit Y. Ndryshe nga autosomet dhe kromozomi X, Kromozomi Y mbart relativisht pak gjene (sipas të dhënave të fundit nga katalogu ndërkombëtar i gjeneve OMIM, vetëm rreth 40).

Një pjesë e vogël e këtyre gjeneve janë homologe me gjenet e kromozomit X, pjesa tjetër, të cilat janë të pranishme vetëm tek meshkujt, janë të përfshirë në kontrollin e përcaktimit të gjinisë dhe spermatogjenezës. Për shembull, kromozomi Y përmban gjenet SRY dhe AZF, të cilët janë përgjegjës për programin e diferencimit seksual.

Mutacionet në cilindo nga këto gjene rezultojnë në zhvillimin e testikujve të dëmtuar dhe bllokimin e spermatogjenezës, duke rezultuar në azoospermi. Burra të tillë vuajnë nga infertiliteti, dhe për këtë arsye sëmundja e tyre nuk është e trashëguar. Burrat që ankohen për infertilitet duhet të kontrollohen për mutacione në këto gjene. Mutacionet në njërin prej gjeneve të vendosura në kromozomin Y janë përgjegjës për disa forma të iktiozës (lëkura e peshkut), dhe një shenjë krejtësisht e padëmshme është flokët e veshkës.

Shenja transmetohet përmes vijës mashkullore. Kromozomi Y përmban gjene që janë përgjegjës për rritjen e qimeve të veshkës, spermatogjenezën (azoospermia), shkallën e rritjes së trupit, gjymtyrëve dhe dhëmbëve.

Prejardhje me trashëgimi të lidhur me Y

Janë përshkruar më shumë se 370 sëmundje të lidhura (ose me sa duket të lidhura) me kromozomin X. Ashpërsia e sëmundjes varet nga gjinia. Format e plota të sëmundjes manifestohen kryesisht tek burrat, pasi ato janë hemizigote për gjenet e lokalizuara në kromozomin X. Nëse mutacioni prek një gjen recesiv të lidhur me X (sëmundja XR), atëherë gratë heterozigote janë të shëndetshme, por bartës të gjenit (dhe homozigotët në shumicën e rasteve janë vdekjeprurëse). Nëse mutacioni prek gjenin dominues të lidhur me kromozomin X (sëmundja XD), atëherë te gratë heterozigote sëmundja shfaqet në një formë të butë (dhe homozigotët janë vdekjeprurëse). Prona më e rëndësishme e sëmundjeve të lidhura me kromozomin X është pamundësia e transmetimit të tyre nga babai tek djali (pasi djali trashëgon kromozomin Y, jo kromozomin X të babait).

Gjenet që shkaktojnë sëmundje të lidhura me X janë të vendosura në kromozomin X, kështu që sëmundje të tilla shfaqen ndryshe në individë të gjinive të ndryshme. Meqenëse gratë kanë dy kromozome X, shfaqja e një gjeni mutant varet nga shumë faktorë: një grua është heterozigote ose homozigote për gjenin mutant, një mutacion dominues ose recesiv. Një faktor shtesë është natyra e rastësishme e çaktivizimit të një kromozomi X në qelizat e trupit femëror. Burrat kanë vetëm një kromozom X, kështu që mutacioni i tyre shpesh manifestohet plotësisht, pavarësisht nëse është një mutacion dominues tek gratë apo një recesiv.

Kështu, termat mbizotërues të lidhur me X ose të lidhur me X i referohen vetëm shfaqjes së mutacionit tek gratë. Për shkak të mosaktivizimit të një kromozomi X tek gratë, është e vështirë të bëhet dallimi midis sëmundjeve dominuese dhe recesive të lidhura me X. Dhe me mangësi ornithinecarbamoyltransferase, shpesh e përshkruar si një sëmundje dominuese e lidhur me X, dhe sëmundja Fabry, e përshkruar shpesh si një sëmundje recesive e lidhur me X, heterozigotët shpesh tregojnë shenja të patologjisë. Në mungesë të përkufizimeve të qarta, këto sëmundje duhet të konsiderohen thjesht si të lidhura me X, pa i ndarë ato në recesive dhe dominuese.

Kjo ndarje është më e përshtatshme për sëmundjet e lidhura me X në të cilat heterozigotët janë zakonisht të shëndetshëm (për shembull, sindroma e Gunther) ose kanë të njëjtat simptoma si meshkujt hemizigotë (për shembull, rakitët hipofosfatemikë të lidhur me X).

Një tipar i rëndësishëm i trashëgimisë së lidhur me X është se tipari nuk transmetohet përmes linjës mashkullore, pasi djali merr kromozomin Y nga babai. Por të gjitha vajzat e një babai me një sëmundje të lidhur me X do të trashëgojnë alelin mutant, pasi ata domosdoshmërisht marrin këtë kromozom X nga babai i tyre.

Trashëgimia dominuese e lidhur me X është treguar në shembullin e prejardhjes në Fig. 65.21:

Ka rreth dy herë më shumë gra të sëmura sesa burrat.

Një grua e sëmurë ka një shans 50% për të transmetuar sëmundjen si tek djemtë ashtu edhe tek vajzat.

Një burrë i sëmurë e transmeton sëmundjen vetëm tek të gjitha vajzat.

Në gratë që janë heterozigote, sëmundja është më e butë dhe simptomat e saj janë më të ndryshueshme sesa tek burrat.

Ndonjëherë trashëgimia dominuese e lidhur me X ndodh në sëmundje të rralla që janë fatale për fetuset mashkullore (Fig. 65.22):

Sëmundja shfaqet vetëm tek gratë që janë heterozigote për gjenin mutant;

Një grua e sëmurë ka një shans 50% për të transmetuar sëmundjen tek vajzat e saj;

Gratë e sëmura kanë një gjasë të shtuar për aborte spontane të shkaktuara nga vdekja e fetuseve mashkullore.

Një shembull i një sëmundjeje të tillë është mosmbajtja e pigmentit.

Disa sëmundje të lidhura me X-në dëmtojnë funksionin riprodhues te gratë, por për burrat ato janë të detajuara në fazën e zhvillimit intrauterin, dhe për këtë arsye ato shfaqen kryesisht ose ekskluzivisht si sëmundje sporadike te gratë për shkak të një mutacioni të ri. Sëmundje të tilla përfshijnë sindromën Ecardi, sindromën Holtz dhe sindromën Rett.

Ekziston një rajon pseudo-autosomal në kromozomin X, gjenet e të cilit kanë kopje homologe në kromozomin Y dhe trashëgohen në të njëjtën mënyrë si ato autosomale.

Siç u diskutua më parë, Fenotip i lidhur me X konsiderohet dominuese nëse zakonisht manifestohet në heterozigotë. Trashëgimia dominuese mund të dallohet lehtësisht nga trashëgimia autosomale dominuese nga mungesa e transmetimit nga burri në mashkull, gjë që është qartë e pamundur me trashëgiminë e lidhur me X, pasi meshkujt kalojnë në kromozomin Y, jo kromozomin X te djemtë e tyre.

Kështu, shenja dalluese e një depërtuesi plotësisht Prejardhje mbizotëruese e lidhur me X- të gjitha vajzat e burrave të sëmurë janë gjithashtu të sëmurë, ndërsa asnjë nga djemtë nuk është i sëmurë; nëse ka të paktën një vajzë të shëndetshme ose një djalë të sëmurë, trashëgimia duhet të jetë autosomale, jo e lidhur me X. Trashëgimia përmes një gruaje nuk ndryshon nga trashëgimia autosomale dominuese; meqenëse gratë kanë një palë kromozome X, si palë autosome, secili fëmijë i një gruaje të sëmurë ka 50% mundësi të trashëgojë këtë tipar, pavarësisht nga gjinia.

Në familje të shumta me Sëmundjet dominuese të lidhura me X fotografia klinike është zakonisht më e butë tek gratë, të cilat janë pothuajse gjithmonë heterozigote, pasi aleli mutant në disa prej qelizave të tyre ndodhet në kromozomin X joaktiv. Kështu, shumica e sëmundjeve dominuese të lidhura me X nuk janë plotësisht dominuese, siç është rasti me shumicën e sëmundjeve autosomale dominuese.

P TOR Sëmundjet dominuese të lidhura me X lidhen vetëm disa çrregullime gjenetike. Një shembull është rakitizmi hipofosfatemik i lidhur me X (ose rakitizmi rezistent ndaj vitaminës D), i cili dëmton aftësinë e tubulave renale për të riabsorbuar fosfatin. Produkti i dëmtuar i gjeneve i përket familjes së endopeptidazave që aktivizojnë ose degradojnë një numër të hormoneve peptide.

Patogjeneza për shkak të së cilës mungesa e kësaj endopeptidazat shkakton dëmtim të metabolizmit të fosfatit dhe rakitave, i panjohur. Sëmundja klasifikohet si dominuese e lidhur me X, pasi, megjithëse të dy gjinitë preken, në gratë heterozigote, niveli i fosfatit të serumit është më pak i zvogëluar dhe pamja klinike e rakitit është më pak e rëndë sesa tek burrat e sëmurë.

Karakteristikat e trashëgimisë dominuese të lidhur me X:
Burrat e prekur të martuar me një grua të shëndetshme nuk kanë djem të sëmurë ose vajza të shëndetshme.
Të dy djemtë dhe vajzat e transportuesve femra kanë 50% rrezik të trashëgojnë fenotipin. Prejardhja është e ngjashme me trashëgimin autosomal dominues.
Gratë e prekura ndodhin pothuajse dy herë më shpesh sesa burrat, por zakonisht kanë shfaqje, edhe pse të ndryshueshme, por më të buta të fenotipit.

E natyrshme në disa forma të patologjisë, për shembull, vitamina

D-rakitët. Manifestimi fenotipik i sëmundjes do të ketë si homozigotë ashtu edhe heterozigotë. Martesat e ndryshme janë gjenetikisht të mundshme, por informuese janë ato në të cilat babai do të jetë i sëmurë. Në një martesë me një grua të shëndetshme, vërehen tiparet e mëposhtme të trashëgimisë së patologjive:

1) të gjithë djemtë dhe fëmijët e tyre do të jenë të shëndetshëm, pasi vetëm kromozomi Y mund t'u transferohet atyre nga babai;

2) të gjitha vajzat do të jenë heterozigote dhe të sëmura fenotipikisht.

Me këto dy karakteristika, ky lloj ndryshon nga lloji dominues autosomal, në të cilin raporti i vëllezërve dhe motrave të sëmurë është 1: 1 dhe është i njëjtë për fëmijët, i padallueshëm nga ata me një trashëgimi autosomale dominuese (1: 1), dhe nuk duhet të ketë as dallime gjinore. Ekziston një manifestim më i fortë i sëmundjes tek burrat, pasi ata nuk kanë efektin kompensues të rrugicës normale. Literatura përshkruan prejardhje për disa sëmundje me këtë lloj transmetimi, të cilat nuk kanë vëllezërit e motrat, pasi një shkallë e fortë dëmtimi shkakton vdekjen e tyre intrauterine. Një origjinë e tillë duket e veçantë: ka vetëm gra në pasardhës, rreth gjysma e tyre janë të sëmura, anamneza mund të përfshijë aborte spontane dhe lindje të vdekur të fetuseve mashkullore.

Llojet e listuara të trashëgimisë përfshijnë kryesisht sëmundje monogjene (të përcaktuara nga një mutacion i një gjeni). Sidoqoftë, gjendja patologjike mund të varet nga dy ose më shumë gjene mutante. Një numër gjenesh patologjike kanë depërtim të zvogëluar. Për më tepër, prania e tyre në gjenom, madje edhe në një gjendje homozigote, është e nevojshme, por jo e mjaftueshme për zhvillimin e sëmundjes. Kështu, jo të gjitha llojet e trashëgimisë së sëmundjeve njerëzore përshtaten në tre skemat e listuara më sipër.

METODAT P FORR P DRCAKTIMIN E DEFEKTIT PRIMAR BIOKIMIK.

Kur merret parasysh historia e zbulimit të formave nosologjike monogjene, shihet qartë se periudha më e gjatë, deri në mesin e viteve '50, shoqërohet me izolimin e formave të tilla në bazë të ekzaminimit klinik dhe gjenealogjik të familjeve. Kjo periudhë, megjithatë, nuk është shumë produktive. Për shembull, 18 format gjenetike aktualisht të izoluara të mukopolisaharidozave, të shkaktuara nga mutacionet e 11-12 gjeneve të ndryshme, formojnë klinikisht vetëm dy fenotipe pak më të ndryshme, dhe në bazë të figurës klinike dhe llojit të trashëgimisë, vetëm dy njësi nosologjike ishin zbuluar - sindromi Hurler dhe sindroma e Hunter. E njëjta situatë është zhvilluar me klasa të tjera të defekteve metabolike të trashëguara. Zbulimi dhe përshkrimi i sëmundjeve trashëgimore nuk duhet të konsiderohet i plotë. Aktualisht, dihen rreth dy mijë gjendje patologjike mendeliane. Teorikisht, bazuar në numrin e përgjithshëm të gjeneve strukturorë të rendit prej 50-100 mijë, mund të supozohet se shumica e aleleve mutante patologjike ende nuk janë zbuluar. Edhe nëse e pranojmë që shumë mutacione të tilla janë vdekjeprurëse, ndërsa të tjerat, përkundrazi, nuk ndikojnë në funksionet serioze dhe kalojnë klinikisht të panjohura, atëherë duhet të presim vazhdimin e zbulimit të gjithnjë e më shumë formave të patologjisë trashëgimore. Por mund të themi me besim se më të zakonshmet dhe duke dhënë një pamje të qartë klinike të sëmundjes tashmë janë përshkruar. Format e sapo zbuluara janë rezultat i mutacioneve të rralla. Përveç kësaj, nga pikëpamja gjenetike, mutacionet e të njëjtit gjen do të rezultojnë, por që ndikojnë në strukturat e tij të reja ose që janë të ndryshme në natyrën e tyre molekulare (për shembull, mutacionet në pjesën rregullatore, sesa strukturore të gjenit). Kjo është arsyeja pse zbulimi i aleleve të reja mutante, ndarja e sëmundjeve të njohura në forma gjenetikisht të ndryshme janë të pandashme nga lidhja e qasjeve të reja gjenetike me analizat tradicionale klinike dhe gjenetike, të cilat bëjnë të mundur arritjen e tipareve elementare më diskrete dhe afruese.

Vendin e parë e zënë metodat biokimike. Për herë të parë, qasja biokimike u aplikua dhe doli të ishte shumë frytdhënëse në fillim të këtij shekulli në studimin klinik dhe gjenetik të alkaptunurisë. Si rezultat i këtij studimi, një tipar mendelian biokimik u gjet për një nga sëmundjet trashëgimore, në formën e sekretimit të tepërt të acidit homogentisik në urinë, dhe u sugjerua që ka sëmundje të ngjashme të lindura metabolike me specifikat e tyre. defekt biokimik. Aktualisht, më shumë se 300 sëmundje metabolike të trashëguara me anomali të studiuar janë përshkruar në gjenetikën biokimike. Në praktikën klinike, për diagnozën biokimike të sëmundjeve të njohura metabolike, përdoret një sistem i testeve cilësore dhe gjysmë-sasiore, me ndihmën e të cilave është e mundur të kapet përmbajtja e shqetësuar e produkteve metabolike (për shembull, sekretimi i tepërt urinar i fenilpiruviçit acid në fenilketonuri ose homocistin në homocistinuri). Përdorimi i llojeve të ndryshme të elektroforezës dhe kromatografisë veç e veç dhe në kombinim, si dhe metoda të tjera, bën të mundur përcaktimin se cila lidhje metabolike është e shqetësuar. Për të zbuluar se cila enzimë ose proteinë tjetër është e përfshirë në efektin metabolik dhe cili është ndryshimi në proteinë, si rregull, përdoren jo vetëm lëngjet biologjike, por edhe qelizat e pacientit, përdoren metoda komplekse për të përcaktuar përmbajtjen e enzima, aktiviteti i saj katalitik dhe struktura molekulare.

Metodat gjenetike molekulare, të cilat kanë një rëndësi të pavarur për të deshifruar natyrën e mutacioneve drejtpërdrejt në ADN, janë ngjitur me metodat biokimike. Tradicionalisht, përdorimi i tyre është i mundur pas zbulimit të një defekti në produktin gjenetik përkatës, por deri më tani është realiste për disa raste të patologjisë, për shembull, për mutacionet e gjeneve të globinës.

Frytshmëria e metodave të kërkimit biokimik është kryesisht për faktin se analiza biokimike e lëngjeve biologjike plotësohet nga analiza e qelizave të trupit. Analiza biokimike gjenetike në qeliza doli të jetë vendimtare në kalimin në diagnostikimin biokimik me analizën e metabolitëve për studimin e enzimave dhe proteinave strukturore, në veçanti, receptorët qelizorë.

Kjo çoi në zbulimin e defekteve parësore në molekulat e proteinave dhe shumë sëmundje trashëgimore. Metodat imunologjike janë afër metodave biokimike në aftësitë e tyre. Metodat e vlerësimit të nivelit të imunoglobulinave në serum të klasave të ndryshme, si dhe gjendjen e imunitetit qelizor, përdoren për të diagnostikuar dhe studiuar në thellësi format e gjenetikës së gjendjeve të ndryshme të imunodeficiencës trashëgimore. Një vend i spikatur në arsenalin e këtyre metodave zënë reaksionet serologjike klasike me eritrocite ose leukocite për të përcaktuar gjendjen e antigjeneve sipërfaqësore. Vitet e fundit, metodat radioimunokimike për përcaktimin e defektit të hormoneve dhe disa substancave të tjera biologjikisht aktive janë përdorur gjithnjë e më shumë.

Të gjitha këto metoda përdoren për të identifikuar defektet biokimike dhe natyrën molekulare të mutacioneve duke përdorur një qasje gjeografike të popullsisë. Rëndësia e kësaj qasjeje qëndron në faktin se defekte dhe mutacione të rralla mund të ndodhin kryesisht në disa rajone gjeografike specifike në lidhje me kushtet specifike të mjedisit njerëzor. Mjafton të kujtojmë shpërndarjen mbizotëruese të gjenoglobinopative të ndryshme, veçanërisht në zonat e malaries. Popullatat e izoluara me një numër të madh martesash në familje shpesh shërbyen si burim i zbulimit të mutacioneve të reja për shkak të ndarjes më të shpeshtë të homozigotëve në një gjendje recesive. Qasja e popullsisë-gjeografike gjithashtu ndihmon për të dalluar mutacionet fenotipikisht të ngjashme, por gjenetikisht të ndryshme në mostrat e mëdha të pacientëve.