Cilat veçori janë karakteristike për llojin e ndërlidhur të trashëgimisë? Mënyra dominuese e trashëgimisë e lidhur me X

Një sëmundje (ose tipar) recesive e lidhur me X shfaqet gjithmonë tek meshkujt që kanë gjenin përkatës, dhe tek femrat vetëm në rastet e

gjendje mozigotike (e cila është jashtëzakonisht e rrallë).

Një shembull i një sëmundjeje recesive të lidhur me X është hemofilia A, e karakterizuar nga një çrregullim i koagulimit të gjakut për shkak të mungesës së faktorit VIII - globulinës antihemofilike A. Pedigreja e një pacienti me hemofili është paraqitur në Fig. IX.11. Klinikisht, sëmundja manifestohet me gjakderdhje të shpeshta të zgjatur, madje edhe me një plagë të lehtë, dhe hemorragji në organe dhe inde. Incidenca e sëmundjes është 1 në 10,000 djem të porsalindur. Duke përdorur shënimet e mësipërme, është e mundur të përcaktohen të gjitha gjenotipet e mundshme në pasardhësit e një burri të sëmurë dhe një gruaje të shëndetshme (Fig. IX. 12).

Sipas skemës, të gjithë fëmijët do të jenë fenotipikisht të shëndetshëm, por gjenotipisht të gjitha vajzat janë bartëse të gjenit të hemofilisë. Nëse një grua, bartëse e gjenit të hemofilisë, martohet me një burrë të shëndetshëm, opsionet e mëposhtme për gjenotipet e pasardhësve janë të mundshme (Fig. IX. 13).

Në 50% të rasteve, vajzat do të jenë bartëse të gjenit patologjik, ndërsa për djemtë ka 50% rrezik për të qenë hemofili.

Kështu, shenjat kryesore të trashëgimisë recesive të lidhura me X janë si më poshtë:

1) sëmundja shfaqet kryesisht te meshkujt;

2) tipari (sëmundja) transmetohet nga një baba i sëmurë përmes vajzave të tij fenotipike të shëndetshme në gjysmën e nipërve të tij;

3) sëmundja nuk transmetohet kurrë nga babai te djali;

4) mbartësit ndonjëherë shfaqin shenja subklinike të patologjisë.

Më shumë për temën Lloji i trashëgimisë së sëmundjes recesive të lidhur me X:

1. 1. Ide për trashëgiminë, ndryshueshmërinë, farefisninë, normalitetin dhe devijimet në periudhën parashkencore.

Gjenet e vendosura në kromozomin X, si në trashëgiminë autosomale, mund të jenë dominante ose recesive. Tipari kryesor i trashëgimisë së lidhur me X është mungesa e transmetimit të gjenit përkatës nga babai te djali, sepse Burrat, duke qenë hemizigotë (kanë vetëm një kromozom X), kromozomin e tyre X ua kalojnë vetëm vajzave të tyre.

Nëse një gjen dominant lokalizohet në kromozomin X, ky lloj trashëgimie quhet dominant i lidhur me X. Ajo karakterizohet nga simptomat e mëposhtme:

Nëse babai është i sëmurë, atëherë të gjitha vajzat do të sëmuren dhe të gjithë djemtë do të jenë të shëndetshëm;

Fëmijët e sëmurë shfaqen vetëm nëse njëri nga prindërit është i sëmurë;

Me prindër të shëndetshëm, të gjithë fëmijët do të jenë të shëndetshëm;

Sëmundja mund të gjurmohet në çdo brez;

Nëse nëna është e sëmurë, atëherë probabiliteti për të lindur një fëmijë të sëmurë është 50%, pavarësisht nga gjinia;

Sëmuren edhe burrat edhe gratë, por në përgjithësi në familje ka 2 herë më shumë gra të sëmura sesa burra të sëmurë.

Kur një gjen recesiv lokalizohet në kromozomin X, lloji i trashëgimisë quhet recesiv i lidhur me X. Gratë janë pothuajse gjithmonë fenotipisht të shëndetshme (bartëse), d.m.th. heterozigotet. Ashpërsia e sëmundjes varet nga shkalla e dëmtimit të sistemit riprodhues. Ky lloj trashëgimie karakterizohet nga:

Sëmundja prek kryesisht meshkujt;

Sëmundja vërehet te të afërmit meshkuj të probandit nga ana e nënës;

Djali nuk e trashëgon kurrë sëmundjen e të atit;

Nëse probandi është një grua e sëmurë, babai i saj është domosdoshmërisht i sëmurë dhe të gjithë djemtë e saj janë gjithashtu të prekur;

Në një martesë midis burrave të sëmurë dhe grave homozigote të shëndetshme, të gjithë fëmijët do të jenë të shëndetshëm, por vajzat mund të kenë djem të sëmurë;

Në martesën e një burri të sëmurë dhe një gruaje që është bartëse e një vajze: 50% janë pacientë, 50% janë bartëse; djemtë: 50% janë të sëmurë, 50% janë të shëndetshëm.

Në një martesë midis një burri të shëndetshëm dhe një gruaje heterozigote, probabiliteti për të pasur një fëmijë të sëmurë do të jetë: 50% për djemtë dhe 0% për vajzat.

Motrat bartëse kanë 50% të djemve të prekur dhe 50% të vajzave bartëse.

Pedigre me trashëgimi X-recesive

Pedigre me trashëgimi dominante X

Lloji i trashëgimisë së lidhur me Y

Në raste të rralla, vërehet një lloj trashëgimie atërore ose holandrike, për shkak të pranisë së mutacioneve në gjenet e kromozomit Y.

Në të njëjtën kohë, vetëm burrat sëmuren dhe ia kalojnë sëmundjen djemve të tyre përmes kromozomit Y. Ndryshe nga autozomet dhe kromozomi X, kromozomi Y mbart relativisht pak gjene (sipas të dhënave më të fundit nga katalogu ndërkombëtar i gjeneve OMIM, vetëm rreth 40).

Një pjesë e vogël e këtyre gjeneve janë homologe me gjenet e kromozomit X; pjesa tjetër, e pranishme vetëm tek meshkujt, përfshihet në kontrollin e përcaktimit të seksit dhe spermatogjenezës. Kështu, në kromozomin Y gjenden gjenet SRY dhe AZF, të cilat janë përgjegjëse për programin e diferencimit seksual.

Mutacionet në cilindo prej këtyre gjeneve çojnë në zhvillim të dëmtuar të testikujve dhe bllokim të spermatogjenezës, e cila shprehet në azoospermi. Burra të tillë vuajnë nga infertiliteti, dhe për këtë arsye sëmundja e tyre nuk është e trashëguar. Burrat me ankesa për infertilitet duhet të ekzaminohen për praninë e mutacioneve në këto gjene. Mutacionet në një nga gjenet e vendosura në kromozomin Y shkaktojnë disa forma të ihtiozës (lëkurës së peshkut), dhe një simptomë krejtësisht e padëmshme është rritja e qimeve të veshkës.

Tipari transmetohet përmes linjës mashkullore. Kromozomi Y përmban gjene përgjegjëse për rritjen e qimeve në vesh, spermatogjenezën (azoospermia) dhe shpejtësinë e rritjes së trupit, gjymtyrëve dhe dhëmbëve.

Pedigree me trashëgimi të lidhur me Y

Janë përshkruar më shumë se 370 sëmundje të lidhura (ose dyshohet se janë të lidhura) me kromozomin X. Ashpërsia e sëmundjes varet nga gjinia. Format e plota të sëmundjes manifestohen kryesisht te meshkujt, pasi ato janë hemizigote për gjenet e lokalizuara në kromozomin X. Nëse mutacioni prek një gjen recesiv të lidhur me X (sëmundja XR), atëherë gratë heterozigote janë të shëndetshme, por janë bartëse të gjenit (dhe homozigotët janë vdekjeprurës në shumicën e rasteve). Nëse mutacioni prek një gjen mbizotërues të lidhur me X (sëmundja XD), atëherë te gratë heterozigote sëmundja manifestohet në një formë të lehtë (dhe homozigotët janë vdekjeprurës). Vetia më e rëndësishme e sëmundjeve të lidhura me kromozomin X është pamundësia e transmetimit të tyre nga babai te djali (pasi djali trashëgon kromozomin Y dhe jo kromozomin X të babait).

Gjenet që shkaktojnë sëmundje të lidhura me X ndodhen në kromozomin X, kështu që sëmundje të tilla manifestohen ndryshe tek individët e sekseve të ndryshme. Meqenëse gratë kanë dy kromozome X, manifestimet e gjenit mutant varen nga shumë faktorë: nëse gruaja është heterozigote apo homozigote për gjenin mutant, nëse mutacioni është dominant apo recesiv. Një faktor shtesë është natyra e rastësishme e inaktivizimit të një kromozomi X në qelizat e trupit të femrës. Meshkujt kanë vetëm një kromozom X, kështu që tek ata mutacioni ka më shumë gjasa të shfaqet i plotë, pavarësisht nëse është një mutacion dominues tek gratë apo ai recesiv.

Kështu, termat dominante të lidhura me X ose recesive të lidhura me X i referohen vetëm manifestimit të mutacionit tek gratë. Për shkak të inaktivizimit të një kromozomi X tek gratë, është e vështirë të bëhet dallimi midis sëmundjeve dominante dhe recesive të lidhura me X. Si në mungesën e karbamoiltransferazës së ornitinës, e përshkruar shpesh si një sëmundje dominante e lidhur me X, dhe në sëmundjen Fabry, e përshkruar shpesh si një sëmundje recesive e lidhur me X, heterozigotët shpesh tregojnë shenja të patologjisë. Për shkak të mungesës së përcaktimeve të qarta, këto sëmundje duhen konsideruar thjesht si të lidhura me X, pa i ndarë në recesive dhe dominante.

Kjo ndarje është më e përshtatshme për sëmundjet e lidhura me X, në të cilat heterozigotët janë zakonisht të shëndetshëm (p.sh., sindroma e Gunther-it) ose kanë të njëjtat simptoma si meshkujt hemizigotë (p.sh., rakitizmi hipofosfatemik i lidhur me X).

Një tipar i rëndësishëm i trashëgimisë së lidhur me X është se tipari nuk transmetohet përmes linjës mashkullore, pasi djali merr një kromozom Y nga babai i tij. Por të gjitha vajzat e një babai me një sëmundje të lidhur me X do të trashëgojnë alelin mutant, pasi ato domosdoshmërisht e marrin atë kromozom X nga babai i tyre.

Trashëgimia dominante e lidhur me X është ilustruar në origjinën në Fig. 65.21:

Ka afërsisht dy herë më shumë gra të sëmura sesa burra.

Një grua e sëmurë ka një shans 50% që ta transmetojë sëmundjen tek djemtë dhe vajzat e saj.

Një burrë i sëmurë e transmeton sëmundjen vetëm te të gjitha vajzat e tij.

Në gratë heterozigote, sëmundja është më e lehtë dhe simptomat e saj janë më të ndryshueshme se tek burrat.

Ndonjëherë trashëgimia mbizotëruese e lidhur me X ndodh në sëmundje të rralla që janë vdekjeprurëse për fetuset meshkuj (Fig. 65.22):

Sëmundja manifestohet vetëm tek gratë që janë heterozigote për gjenin mutant;

Një grua e sëmurë ka një shans 50% për t'ia transmetuar sëmundjen vajzave të saj;

Gratë e sëmura kanë një probabilitet të shtuar për abort spontan të shkaktuar nga vdekja e fetusit mashkull.

Një shembull i një sëmundjeje të tillë është mosmbajtja e pigmentit.

Disa sëmundje të lidhura me X dëmtojnë funksionin riprodhues te femrat dhe tek meshkujt ato janë të detajuara gjatë fazës fetale dhe për këtë arsye shfaqen kryesisht ose ekskluzivisht si sëmundje sporadike tek femrat për shkak të një mutacioni të ri. Sëmundje të tilla përfshijnë sindromën Ecardi, sindromën Goltz dhe sindromën Rett.

Në kromozomin X ekziston një rajon pseudoautozomal, gjenet e të cilit kanë kopje homologe në kromozomin Y dhe trashëgohen në të njëjtën mënyrë si ato autosomale.

Siç u diskutua më parë, Fenotipi i lidhur me X konsiderohet dominante nëse zakonisht shfaqet te heterozigotët. Trashëgimia dominante mund të dallohet lehtësisht nga trashëgimia dominante autosomale nga mungesa e transmetimit nga mashkulli te mashkulli, gjë që nuk është qartësisht e mundur me trashëgiminë e lidhur me X, pasi meshkujt ua kalojnë kromozomin Y djemve të tyre, jo kromozomin X.

Kështu, tipari dallues i një plotësisht depërtues Prejardhja mbizotëruese e lidhur me X- të gjitha vajzat e njerëzve të sëmurë janë gjithashtu të sëmurë, ndërsa asnjë nga djemtë nuk është i sëmurë; nëse ka të paktën një vajzë të shëndetshme ose djalë të sëmurë, trashëgimia duhet të jetë autosomale dhe jo e lidhur me X. Trashëgimia nëpërmjet një gruaje nuk ndryshon nga trashëgimia autosomale dominante; Për shkak se gratë kanë një palë kromozome X, si dhe çifte autosome, çdo fëmijë i një gruaje të prekur ka një shans 50% për të trashëguar këtë tipar, pavarësisht nga gjinia.

Në familje të shumta me Sëmundjet mbizotëruese të lidhura me X Kuadri klinik është zakonisht më i lehtë tek gratë, të cilat janë pothuajse gjithmonë heterozigote, sepse aleli mutant në disa prej qelizave të tyre ndodhet në kromozomin X joaktiv. Kështu, shumica e sëmundjeve dominante të lidhura me X nuk janë plotësisht dominante, siç është rasti me shumicën e sëmundjeve autosomale dominante.

TE Sëmundjet mbizotëruese të lidhura me X Ka vetëm disa çrregullime gjenetike. Një shembull është rakiti hipofosfatemik i lidhur me X (ose rakitizmi rezistent ndaj vitaminës D), i cili dëmton aftësinë e tubulave renale për të rithithur fosfatin. Produkti i gjenit me defekt i përket familjes së endopeptidazave, të cilat aktivizojnë ose degradojnë një sërë hormonesh peptide.

Patogjeneza për shkak të së cilës mungesa e kësaj endopeptidazat shkakton shqetësime në metabolizmin e fosfateve dhe rakit, të panjohura. Sëmundja klasifikohet si dominante e lidhur me X, sepse, megjithëse të dy gjinitë janë të prekura, në gratë heterozigote niveli i fosfatit në serum është më pak i reduktuar dhe kuadri klinike i rakitave është më pak i rëndë se tek burrat e sëmurë.

Karakteristikat e trashëgimisë dominante të lidhur me X:
Burrat e prekur të martuar me një grua të shëndoshë nuk kanë djem apo vajza të shëndosha.
Të dy djemtë dhe vajzat e bartësve femra kanë një rrezik prej 50% për të trashëguar fenotipin. Prejardhja është e ngjashme me trashëgiminë autosomale dominante.
Gratë e prekura janë pothuajse dy herë më të zakonshme se meshkujt, por zakonisht kanë një fenotip të ndryshueshëm, por më të butë.

E natyrshme në disa forma të patologjisë, për shembull, vitamina

D-rakit. Të dy homozigotët dhe heterozigotët do të kenë një manifestim fenotipik të sëmundjes. Martesat e ndryshme janë gjenetikisht të mundshme, por ato në të cilat babai është i sëmurë janë informuese. Në një martesë me një grua të shëndetshme, vërehen tiparet e mëposhtme të trashëgimisë së patologjive:

1) të gjithë djemtë dhe fëmijët e tyre do të jenë të shëndetshëm, pasi vetëm kromozomi Y mund t'u kalohet atyre nga babai i tyre;

2) të gjitha vajzat do të jenë heterozigote dhe fenotipisht të sëmura.

Këto dy karakteristika e dallojnë këtë lloj nga tipi autosomik dominant, në të cilin raporti i vëllezërve e motrave të sëmurë dhe të shëndetshëm është 1:1 dhe janë njësoj të padallueshëm për fëmijët nga ata me një model të trashëgimisë autosomale dominuese (1:1), dhe gjithashtu duhet të ketë nuk ka dallime gjinore. Ka një manifestim më të fortë të sëmundjes tek meshkujt, pasi ata nuk kanë efektin kompensues të rrugicës normale. Literatura përshkruan origjinën e disa sëmundjeve me këtë lloj transmetimi, të cilat nuk kanë vëllezër e motra meshkuj, pasi shkalla e rëndë e dëmtimit shkakton vdekjen e tyre intrauterine. Kjo origjinë duket e veçantë: pasardhësit janë vetëm femra, rreth gjysma e tyre janë të sëmurë dhe anamneza mund të përfshijë aborte spontane dhe lindje të fetuseve mashkullore.

Llojet e listuara të trashëgimisë përfshijnë kryesisht sëmundje monogjenike (të përcaktuara nga një mutacion i një gjeni). Megjithatë, gjendja patologjike mund të varet nga dy ose më shumë gjene mutant. Një sërë gjenesh patologjike kanë reduktuar penetrencën. Për më tepër, prania e tyre në gjenom, edhe në gjendje homozigote, është e nevojshme, por jo e mjaftueshme për zhvillimin e sëmundjes. Kështu, jo të gjitha llojet e trashëgimisë së sëmundjeve njerëzore përshtaten në tre skemat e listuara më sipër.

METODAT PËR PËRCAKTIMIN E DEFEKTIT BIOKIMIK PRIMAR.

Kur shqyrtohet historia e zbulimit të formave nozologjike monogjenike, shihet qartë se periudha më e gjatë e saj, afërsisht deri në mesin e viteve 50, lidhet me identifikimin e formave të tilla në bazë të një ekzaminimi klinik dhe gjenealogjik të familjeve. Megjithatë, kjo periudhë nuk është shumë produktive. Për shembull, 18 format gjenetike të identifikuara aktualisht të mukopolisakaridozave trashëgimore, të shkaktuara nga mutacionet e 11-12 gjeneve të ndryshme, formojnë klinikisht vetëm dy fenotipe paksa të ndryshme, dhe bazuar në pamjen klinike dhe llojin e trashëgimisë, janë zbuluar vetëm dy njësi nozologjike - Sindroma Hurler dhe sindroma Hunter. E njëjta situatë është zhvilluar me klasat e tjera të defekteve metabolike trashëgimore. Zbulimi dhe përshkrimi i sëmundjeve trashëgimore nuk duhet të konsiderohet i plotë. Aktualisht njihen rreth dy mijë gjendje patologjike Mendeliane. Teorikisht, bazuar në numrin e përgjithshëm të gjeneve strukturore të rendit prej 50-100 mijë, mund të supozohet se shumica e aleleve mutant patologjike nuk janë zbuluar ende. Edhe nëse pranojmë se shumë mutacione të tilla janë vdekjeprurëse, ndërsa të tjerët, përkundrazi, nuk ndikojnë në funksione serioze dhe nuk njihen klinikisht, atëherë duhet të presim zbulimin e vazhdueshëm të gjithnjë e më shumë formave të reja të patologjisë trashëgimore. Por mund të themi me besim se sëmundjet më të zakonshme që japin një pamje të qartë klinike tashmë janë përshkruar. Format e reja të zbuluara janë rezultat i mutacioneve të rralla. Përveç kësaj, nga pikëpamja gjenetike, do të rezultojnë mutacione të të njëjtit gjen, por që prekin struktura të reja ose duke qenë të ndryshëm në natyrën e tyre molekulare (për shembull, mutacione në pjesën rregullatore dhe jo strukturore të gjenit). Kjo është arsyeja pse zbulimi i aleleve të reja mutante dhe copëzimi i sëmundjeve të njohura në forma gjenetikisht të ndryshme janë të pandashme nga lidhja me analizën gjenetike klinike tradicionale të qasjeve të reja gjenetike që bëjnë të mundur arritjen e tipareve elementare më diskrete dhe më afruese.

Vendin e parë e zënë metodat biokimike. Qasja biokimike u aplikua për herë të parë dhe doli të ishte shumë e frytshme në fillim të këtij shekulli në studimin klinik dhe gjenetik të alkaptunurisë. Pikërisht si rezultat i këtij studimi u gjet një tipar biokimik mendelian për një nga sëmundjet trashëgimore, në formën e sekretimit të tepërt të acidit homogjentisik në urinë, dhe u sugjerua se ka sëmundje të ngjashme të lindura metabolike me specifikat e tyre. defekt biokimik. Aktualisht, më shumë se 300 sëmundje metabolike trashëgimore me anomali të studiuara janë përshkruar në gjenetikën biokimike. Në praktikën klinike, për diagnozën biokimike të sëmundjeve të njohura metabolike, përdoret një sistem testesh cilësore dhe gjysmë sasiore, me ndihmën e të cilave është e mundur të zbulohet përmbajtja e dëmtuar e produkteve metabolike (për shembull, sekretimi i tepërt urinar i fenilpiruvicit. acid në fenilketonuri ose homocistinë në homocistinuri). Përdorimi i llojeve të ndryshme të elektroforezës dhe kromatografisë veç e veç dhe në kombinim, si dhe metoda të tjera, bën të mundur përcaktimin se cila lidhje metabolike është e prishur. Për të zbuluar se cila enzimë ose proteinë tjetër është e përfshirë në efektin metabolik dhe cili është ndryshimi i proteinave, si rregull, përdoren jo vetëm lëngjet biologjike, por edhe qelizat e pacientit, dhe përdoren metoda komplekse për të përcaktuar përmbajtjen e enzima, aktiviteti i saj katalitik dhe struktura molekulare.

Metodat biokimike plotësohen me metoda gjenetike molekulare, të cilat kanë rëndësi të pavarur për deshifrimin e natyrës së mutacioneve drejtpërdrejt në ADN. Tradicionalisht, përdorimi i tyre është i mundur pas identifikimit të një defekti në produktin e gjenit përkatës, por deri më tani është realist për disa raste të patologjisë, për shembull, për mutacione të gjeneve të globinës.

Frytshmëria e metodave të kërkimit biokimik është kryesisht për shkak të faktit se analiza biokimike e lëngjeve biologjike plotësohet nga analiza e qelizave të trupit. Analiza biokimike gjenetike e qelizave doli të jetë vendimtare në kalimin në diagnostikimin biokimik me analizën e metabolitëve në studimin e enzimave dhe proteinave strukturore drejtpërdrejt, në veçanti receptorët qelizorë.

Kjo çoi në zbulimin e defekteve parësore në molekulat e proteinave dhe shumë sëmundje trashëgimore. Metodat imunologjike janë të afërta në aftësitë e tyre me metodat biokimike. Diagnostifikimi dhe studimi i thelluar i formave gjenetike të kushteve të ndryshme të mungesës së imunitetit të trashëguar bazohen në metodat për vlerësimin e nivelit të imunoglobulinave serike të klasave të ndryshme, si dhe gjendjen e imunitetit qelizor. Një vend të spikatur në arsenalin e këtyre metodave zënë reaksionet serologjike klasike me eritrocite ose leukocite për të përcaktuar statusin e antigjeneve sipërfaqësore. Vitet e fundit janë përdorur gjithnjë e më shumë metoda radioimunokimike për përcaktimin e defektit të hormoneve dhe disa substancave të tjera biologjikisht aktive.

Të gjitha këto metoda përdoren për të identifikuar defektet biokimike dhe natyrën molekulare të mutacioneve me një përqasje popullate-gjeografike. Rëndësia e kësaj qasjeje është se defekte dhe mutacione të rralla mund të ndodhin kryesisht në rajone të caktuara gjeografike për shkak të kushteve specifike të mjedisit njerëzor. Mjafton të kujtojmë shpërndarjen mbizotëruese të gjenoglobinopative të ndryshme, veçanërisht në zonat ku malaria është e përhapur. Popullatat e izoluara me një numër të madh martesash familjare shpesh shërbyen si burim për zbulimin e mutacioneve të reja për shkak të ndarjes më të shpeshtë të homozigotëve në gjendje recesive. Qasja popullatë-gjeografike gjithashtu ndihmon, me mostra të mëdha pacientësh, për të diferencuar më shpejt mutacionet fenotipike të ngjashme, por gjenetikisht të ndryshme.