Якими особливостями характеризується зчеплений тип успадкування. Х-зчеплений домінантний тип успадкування

Х-зчеплене рецесивне захворювання (або ознака) завжди проявляється у чоловіків, які мають відповідний ген, а у жінок-тільки у випадках го-

мозиготного стану (що спостерігається дуже рідко).

Прикладом Х-зчепленого рецесивного захворювання є гемофілія А, що характеризується порушенням зсідання крові внаслідок дефіциту VIII фактора - антигемофіль-ного глобуліну А. Родовід хворого з гемофілією представлений на рис. IX.11. Клінічно захворювання проявляється частими тривалими кровотечами навіть за невеликого поранення, крововиливами в органи та тканини. Частота захворювання становить 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. Використовуючи наведені вище позначення, можна визначити всі можливі генотипи у потомстві хворого чоловіка та здорової жінки (рис. IX. 12).

Згідно зі схемою всі діти будуть фенотипно здорові, але генотипово всі дочки є носіями гена гемофілії. Якщо жінка – носій гена гемофілії, вийде заміж за здорового чоловіка, можливі такі варіанти генотипів потомства (рис. IX. 13).

Дочки в 50% випадків будуть носіями патологічного гена, а для синів існує 50% ризик бути хворим на гемофілію.

Таким чином, основними ознаками Х-зчепленого рецесивного успадкування є:

1) захворювання зустрічається здебільшого в осіб чоловічої статі;

2) ознака (захворювання) передається від хворого батька через його фенотипно здорових дочок половині його онуків;

3) захворювання ніколи не передається від батька до сина;

4) у носіїв інколи виявляються субклінічні ознаки патології.

Ще по темі Рецесивний Х-зчеплений тип успадкування захворювання:

1. 1. Уявлення про спадковість, мінливість, спорідненість, норму і відхилення в донауковий період.

Гени, локалізовані в Х-хромосомі, так само як і при аутосомному наслідуванні, можуть бути домінантними та рецесивними. Головною особливістю Х-зчепленого успадкування є відсутність передачі відповідного гена батька – синові, т.к. чоловіки, будучи гемізиготними (мають лише одну Х-хромосому) передають свою Х-хромосому лише дочкам.

Якщо в Х-хромосомі локалізується домінантний ген, такий тип успадкування називається Х-зчепленим домінантним. Для нього характерні такі ознаки:

Якщо батько хворий, то всі дочки будуть хворі, а всі сини здорові;

Хворі діти з'являються тільки в тому випадку, якщо хворий один із батьків;

У здорових батьків усі діти будуть здорові;

Захворювання простежується у кожному поколінні;

Якщо мати хвора, то ймовірність народження хворої дитини дорівнює 50% незалежно від статі;

Хворіють як чоловіки, так і жінки, але загалом хворих жінок у сім'ї вдвічі більше, ніж хворих чоловіків.

При локалізації у Х-хромосомі рецесивного гена тип успадкування називається Х-зчепленим рецесивним. Жінки майже завжди фенотипно здорові (носія), тобто. гетерозиготи. Тяжкість хвороби залежить від ступеня ураження репродуктивної системи. Для цього типу спадкування характерні:

Захворюванням уражаються переважно особи чоловічої статі;

Захворювання спостерігається у чоловічих родичів пробанда по материнській лінії;

Син ніколи не успадковує захворювання батька;

Якщо пробанд – хвора жінка, її батько обов'язково хворий, і навіть уражені її сини;

У шлюбі між хворими чоловіками та здоровими гомозиготними жінками всі діти будуть здорові, але у дочок можуть бути хворі сини;

У шлюбі хворого чоловіка та жінки-носійки дочки: 50% -хворі, 50% - носії; сини: 50% – хворі, 50% – здорові.

У шлюбі між здоровим чоловіком та гетерозиготною жінкою ймовірність народження хворої дитини складе: 50% – для хлопчиків та 0% – для дівчаток.

Сестри-носійниці мають 50% хворих синів та 50% дочок-носінок.

Родовід з Х-рецесивним типом успадкування

Родовід з Х-домінантним типом успадкування

Y-зчеплений тип успадкування

У поодиноких випадках спостерігається батьківський або голандричний тип успадкування, зумовлений присутністю мутацій у генах Y-хромосоми.

При цьому хворіють та передають через Y-хромосому своє захворювання синам тільки чоловіки. На відміну від аутосом та Х-хромосоми, Y-хромосоманесе порівняно мало генів (за останніми даними міжнародного каталогу генів OMIM, лише близько 40).

Невелика частина таких генів гомологічна генам X-хромосоми, решта присутніх тільки у чоловіків, беруть участь у контролі детермінації статі та сперматогенезу. Так, на Y-хромосомі знаходяться гени SRY та AZF, відповідальні за програму статевого диференціювання.

Мутації в будь-якому з цих генів призводять до порушень розвитку яєчок та блоку сперматогенезу, що виражається в азооспермії. Такі чоловіки страждають на безпліддя, і тому їхнє захворювання не успадковується. Чоловіків зі скаргами на безпліддя необхідно обстежити наявність мутацій у зазначених генах. Мутаціями в одному з генів, розташованих на Y-хромосомі, зумовлені деякі форми іхтіозу (риб'яча шкіра), і абсолютно невинна ознака - оволосіння вушної раковини.

Ознака передається по чоловічій лінії. У Y-хромосомі є гени, що відповідають за оволосіння вушної раковини, сперматогенез (азооспермія), інтенсивність росту тіла, кінцівок, зубів.

Родовід з Y-зчепленим типом успадкування

Описано понад 370 хвороб, зчеплених (або, ймовірно, зчеплених) з Х-хромосомою. Тяжкість захворювання залежить від статі. Повні форми хвороби виявляються переважно у чоловіків, оскільки вони гемізиготні за генами, локалізованими на Х-хромосомі. Якщо мутація зачіпає рецесивний зчеплений з Х-хромосомою ген (XR-хвороба), то гетерозиготні жінки здорові, але є носіями гена (а гомозиготи здебільшого летальні). Якщо мутація зачіпає домінантний зчеплений з Х-хромосомою ген (XD-хвороба), то у гетерозиготних жінок хвороба проявляється у легкій формі (а гомозиготи летальні). Найважливіша властивість хвороб, зчеплених з Х-хромосомою, - неможливість їхньої передачі від батька до сина (оскільки син успадковує Y-, а не Х-хромосому батька).

Гени, що викликають Х-зчеплені хвороби, розташовані на Х-хромосомі, тому такі хвороби по-різному виявляються в осіб різної статі. Так як у жінок дві Х-хромосоми, то прояви мутантного гена залежать від багатьох факторів: гетерозиготна або гомозиготна жінка за мутантним геном, домінантна або рецесивна мутація. Додатковий фактор – випадковий характер інактивації однієї Х-хромосоми у клітинах жіночого організму. У чоловіків лише одна Х-хромосома, тому у них мутація найчастіше виявляється повністю, незалежно від того, домінантна це мутація у жінок чи рецесивна.

Таким чином, терміни Х-зчеплений домінантний або Х-зчеплений рецесивний відносяться лише до прояву мутації у жінок. Через інактивацію однієї Х-хромосоми у жінок важко розрізнити домінантні та рецесивні Х-зчеплені хвороби. І при недостатності орнітинкарбамоїлтрансферази, що часто описується як Х-зчеплена домінантна хвороба, і при хворобі Фабрі, що часто описується як Х-зчеплена рецесивна хвороба, у гетерозигот нерідко є ознаки патології. Зважаючи на відсутність чітких визначень ці захворювання слід розглядати просто як Х-зчеплені, без поділу їх на рецесивні та домінантні.

Такий поділ більш придатний для Х-зчеплених захворювань, при яких гетерозиготи зазвичай здорові (наприклад, синдром Гунтера) або мають ті ж симптоми, що й гемізиготні чоловіки (наприклад, Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт).

Важлива риса Х-зчепленого успадкування - ознака не передається за чоловічою лінією, оскільки син отримує від батька Y-хромосому. Але всі дочки батька, який страждає на Х-зчеплену хворобу, успадкують мутантний аллель, оскільки вони обов'язково отримують від батька цю Х-хромосому.

Х-зчеплене домінантне успадкування показано на прикладі родоводу на рис. 65.21:

Хворих жінок приблизно вдвічі більше, ніж чоловіків.

Хвора жінка з ймовірністю 50% передає захворювання і до синів, і дочок.

Хворий чоловік передає захворювання лише всім дочкам.

У жінок-гетерозиготу хвороба протікає легше, а її ознаки більш мінливі, ніж у чоловіків.

Іноді Х-зчеплене домінантне успадкування зустрічається при рідкісних захворюваннях, летальних для плодів чоловічої статі (рис. 65.22):

Захворювання проявляється лише у жінок, гетерозиготних за мутантним геном;

Хвора жінка із ймовірністю 50% передає захворювання дочкам;

У хворих жінок підвищена ймовірність мимовільних абортів, спричинених загибеллю плодів чоловічої статі.

Приклад такого захворювання – нетримання пігменту.

Деякі Х-зчеплені хвороби порушують репродуктивну функцію у жінок, а для чоловіків детальні на стадії внутрішньоутробного розвитку, тому вони виникають в основному або виключно як спорадичні захворювання у жінок внаслідок нової мутації. До таких хвороб відносять синдром Екарді, синдром Гольца та синдром Ретта.

На Х-хромосомі є псевдоаутосомна ділянка, гени якої мають гомологічну копію на Y-хромосомі і успадковуються так само, як і аутосомні.

Як обговорювалося раніше, Х-зчеплений фенотипвважають домінантним, якщо він зазвичай проявляється у гетерозигот. домінантне успадкування можна легко відрізнити від аутосомно-домінантного успадкування за відсутністю передачі від чоловіка до чоловіка, явно неможливою при Х-зчепленому успадкування, оскільки чоловіки передають синам хромосому Y, а не X.

Таким чином, відмінна риса повністю пенетрантна Х-зчеплений домінантний родовід- усі дочки хворих чоловіків також хворі, при цьому жоден із синів не хворий; якщо є хоча б одна здорова дочка або хворий син, спадкування має бути аутосомним, а не Х-зчепленим. Спадкування через жінку не має жодної різниці від аутосомно-домінантного успадкування; оскільки жінки мають пару Х-хромосом, як і пари аутосом, кожна дитина хворої жінки має 50% шанс успадкування ознаки незалежно від статі.

У численних сім'ях з Х-зчепленими домінантними захворюваннямиклінічна картина зазвичай м'якша у жінок, які майже завжди гетерозиготні, оскільки мутантний аллель у частині їхніх клітин розташований у неактивній Х-хромосомі. Таким чином, більшість Х-зчеплених домінантних захворювань не є повністю домінантними, як і у випадку з більшістю аутосомно-домінантних захворювань.

До Х-зчепленим домінантним захворюваннямвідносяться лише кілька генетичних порушень. Один із прикладів – Х-зчеплений гіпофосфатемічний рахіт (або вітамін-D-резистентний рахіт), що порушує здатність ниркових канальців реабсорбувати фосфати. Продукт дефектного гена належить до сімейства ендопептидаз, що активізують або деградують ряд пептидних гормонів.

Патогенез, завдяки якому нестача даної ендопептидазивикликає порушення метаболізму фосфатів та рахіт, невідомий. Захворювання віднесено до Х-зчеплених домінантних, оскільки, хоча уражаються обидві статі, у гетерозиготних жінок рівень фосфату сироватки знижений менше і клінічна картина рахіту менш тяжка, ніж у хворих чоловіків.

Характеристики Х-зчепленого домінантного успадкування:
Уражені чоловіки у шлюбі зі здоровою жінкою не мають хворих синів та здорових дочок.
Як сини, так і дочки жінок-носіїв мають 50% ризик успадкування фенотипу. Родовід аналогічний до аутосомно-домінантного спадкування.
Уражені жінки зустрічаються майже вдвічі частіше за чоловіків, але зазвичай мають хоч і варіабельні, але м'які прояви фенотипу.

Притаманний небагатьом формам патології, наприклад, вітамін

D-рахіту. Фенотипове прояв захворювання матимуть як гомозиготи, і гетерозиготы. Генетично можливі різні шлюби, але інформативними є ті, де хворим буде батько. У шлюбі зі здоровою жінкою спостерігаються такі особливості успадкування патологій:

1) всі сини та їхні діти будуть здоровими, тому що від батька їм може бути передана лише Y-хромосома;

2) усі дочки будуть гетерозиготами, причому фенотипно хворими.

Цими двома особливостями даний тип відрізняється від аутосомно-домінантного типу, при якому співвідношення хворих і здорових сибсів становить 1:1 і однаково для дітей не відрізняються від таких при аутосомно-домінантному топі успадкування (1:1) і статевих відмінностей також не повинно бути. Відзначається сильніший прояв захворювання у чоловіків, оскільки у них відсутня компенсуюча дія нормальної алеї. У літературі описані родовід при деяких хворобах з цим типом передачі, які не мають сибсів чоловічої статі, оскільки сильний ступінь ураження викликає їх внутрішньоутробну загибель. Такий родовід виглядає своєрідно: у потомстві лише жінки, близько половини їх хворі, в анамнезі можуть значитися спонтанні аборти та мертворіння плодів чоловічої статі.

Перелічені типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (що визначаються мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох та більше мутантних генів. Ряд патологічних генів має знижену пенетрантність. При цьому присутність їх у геномі, навіть у гомозиготному стані, потрібна, але недостатньо для розвитку хвороби. Таким чином, не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в три перелічені вище схеми.

МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ ПЕРВИННОГО БІОХІМІЧНОГО ДЕФЕКТУ.

При розгляді історії відкриття моногенних нозологічних форм добре видно, що найтриваліший, приблизно середини 50-х, її період пов'язані з виділенням таких форм з урахуванням клініко-генеалогічного обстеження сімей. Цей період, проте, не є дуже результативним. Наприклад, виділені в даний час 18 генетичних форм спадкових мукополісахаридозів, обумовлені мутаціями 11-12 різних генів, клінічно формують всього два фенотипи, що не сильно розрізняються, і на підставі клінічної картини і типу спадкування були відкриті тільки дві нозологічні одиниці - синдром Гурлер і синдром Хантера. Таке саме становище склалося коїться з іншими класами спадкових дефектів обміну речовин. Виявлення та опис спадкових хвороб не слід вважати закінченим. В даний час відомо близько двох тисяч патологічних менделирующих станів. Теоретично, з загальної кількості структурних генів близько 50-100 тисяч, можна було вважати, що більшість патологічних мутантних алелей ще відкрито. Навіть якщо визнати, що багато таких мутацій летальні, а інші, навпаки, не зачіпають серйозних функцій і проходять клінічно нерозпізнаними, то й тоді слід очікувати продовження відкриття нових форм спадкової патології. Але можна з упевненістю сказати, що найпоширеніші та дають чітку клінічну картину хвороби вже описані. Знову відкриваються форми є наслідком рідкісних мутацій. Крім того, з генетичної точки зору, приведуть мутації того ж гена, але ті, що зачіпають нові його структури або є іншими за своєю молекулярною природою (наприклад, мутації в регуляторній, а не структурній частині гена). Ось чому відкриття нових мутантних алелей, дроблення відомих хвороб на генетично різні форми невід'ємні від підключення до традиційного клініко-генетичного аналізу нових генетичних підходів, які дозволяють виходити на більш дискретні і наближаються до елементарних ознак.

Перше місце у своїй займають біохімічні методи. Вперше біохімічний підхід був застосований і виявився дуже плідним на початку ХХ століття при клініко-генетичному вивченні алькаптунурії. Саме внаслідок цього дослідження для однієї із спадкових хвороб було знайдено біохімічну менделюючу ознаку, у формі надмірного виділення із сечею гомогентизинової кислоти та висловлено припущення, що існують подібні вроджені хвороби обміну речовин зі своїм специфічним боїхімічним дефектом. В даний час у біохімічній генетиці описано понад 300 спадкових хвороб обміну речовин із вивченою аномалією. У клінічній практиці для біохімічної діагностики відомих хвороб обміну речовин застосовують систему якісних і напівкількісних тестів, за допомогою яких вдається вловити порушений вміст продуктів обміну (наприклад, надмірне виділення із сечею фенілпіровиноградної кислоти при фенілкетонурії або гомоцистину). Застосування різних видів електрофорезу та хромотографії окремо і в комбінації, а також інших методів дозволяє встановити, яка метаболічна ланка порушена. Для з'ясування того, який фермент або інший білок залучений до метаболічного ефекту і в чому полягає зміна білка, використовують, як правило, не тільки біологічні рідини, а й клітини хворого, застосовують складні методи визначення вмісту ферменту, його каталітичної активності та молекулярної структури.

До біохімічних методів примикають самостійні значення для розшифровки природи мутацій безпосередньо в ДНК молекулярно-гентичні методи. Традиційно їх застосування можливе після виявлення дефекту у відповідному генному продукті, проте поки що воно реальне для деяких випадків патології, наприклад, для мутацій глобінових генів.

Плідність біохімічних методів дослідження значною мірою обумовлена ​​тим, що біохімічний аналіз біологічних рідин доповнений аналізом клітин організму. Генетичний біохімічний аналіз на клітинах виявився вирішальним у переході до біохімічної діагностики з аналізом метаболітів на дослідження безпосередньо ферментів та структурних білків, зокрема клітинних рецепторів.

Це призвело до відкриття первинних дефектів білкових молекул та багатьох спадкових хвороб. Близькі біохімічні методи за своїми можливостями імунологічні методи. На методах оцінки рівня сироваткових імуноглобулінів різних класів, а також стану клітинного імунітету засновано діагностику та поглиблене вивчення генетичних форм різних спадкових імундефіцитних станів. Чільне місце у арсеналі цих методів займають класичні серологічні реакції з еритроцитами чи лейкоцитами визначення стану поверхневих антигенів. В останні роки все ширше застосування отримують радіоімунохімічні методи визначення дефекту гормонів та деяких інших біологічно активних речовин.

Усі зазначені методи застосовуються виявлення біохімічних дефектів і молекулярної природи мутацій з популяційно-географічним підходом. Значення цього підходу полягає в тому, що рідкісні дефекти і мутації можуть виникати переважно в певних географічних регіонах у зв'язку зі специфічними умовами середовища. Досить згадати про переважне поширення різних геноглобінопатій, особливо у зонах поширення малярії. Ізольовані популяції з великою кількістю кревних шлюбів нерідко служили джерелом відкриття нових мутацій у зв'язку з найчастішим вищепленням гомозигот при рецесивному стані. Популяційно-географічний підхід допомагає також при великих вибірках хворих швидше диференціювати фенотипно подібні, але генетично різні мутації.